Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab og Revlimid (ViPOR) ved residiverende/refraktær B-celle lymfom

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet B-celle lymfom bekreftet av Laboratory of Pathology, NCI, som følger:

Fase 1b

• Aggressiv B-celle lymfom: inkluderer DLBCL og subtyper, transformert lymfom, Burkitt lymfom, samt høygradig B-celle lymfom med MYC og/eller BCL2 og/eller BCL6 omorganisering(er).

  - Indolent B-celle lymfom:

• KLL/SLL er ekskludert gitt alternativ dosering av FDA-godkjent venetoclax for residiverende 17p CLL og økt risiko for TLS med KLL/SLL sammenlignet med andre non-Hodgkin lymfomer.

  • MERK: Pasienter med kjent aktivt CNS-lymfom er ikke kvalifisert.

Fase 2

• Residiverende og/eller refraktær DLBCL og subtyper, inkludert transformert lymfom samt høygradig B-cellelymfom med MYC og/eller BCL2 og/eller BCL6 omorganisering(er).
• Residiverende og/eller refraktært follikulært lymfom (FL)
• Tilbakefallende og/eller refraktær og ubehandlet mantelcellelymfom (MCL)

• Tilbakefallende og/eller refraktær sykdom ved minst 1 tidligere behandlingsregime, som følger:

  • Aggressiv B-celle lymfom: tilbakefall etter og/eller refraktær til minst 1 tidligere antracyklin-doksorubicin-holdig regime
  • Indolent B-celle lymfom: tilbakefall etter og/eller refraktær til minst 1 tidligere anti-CD20-antistoffRituksimab-holdig regime.
• MERK: Pasienter med ubehandlet og residiverende og/eller refraktær MCL vil bli inkludert i fase 2 MCL-utvidelsen.
• Pasienter må ha evaluerbar sykdom ved klinisk undersøkelse (dvs. palpabel lymfadenopati, målbare hudlesjoner, etc.), laboratorievurdering (dvs. lymfominvolvering av benmarg eller perifert blod ved morfologi, cytologi eller flowcytometri) og/eller avbildning (målbare lymfeknuter eller masser på CT eller MR og/eller evaluerbare FDGavid-lesjoner på PET).
• MERK: Lesjoner som er bestrålet kan ikke inkluderes i tumorvurderingen med mindre det er dokumentert utvetydig tumorprogresjon i disse lesjonene etter strålebehandling.
• Alder over eller lik 18 år
• MERK: Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av venetoclax i kombinasjon med ibrutinib, obinutuzumab, prednison og Revlimid(R) hos pasienter
• ECOG-ytelsesstatus er mindre enn eller lik 2

• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor med mindre dysfunksjon er sekundær til lymfom:

  • absolutt nøytrofiltall* (*RBC-transfusjoner og bruk av G-CSF vil være tillatt for å oppfylle kvalifikasjonsparametere): større enn eller lik 1000/mcL
  • hemoglobin* (*RBC-transfusjoner og bruk av G-CSF vil være tillatt for å oppfylle kvalifikasjonsparametere): større enn eller lik 8 g/dL
  • blodplater større enn eller lik 75 000/mcL
  • INR: mindre enn eller lik 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN) for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon
  • PTT/aPTT: mindre enn eller lik 1,5 X institusjonell ULN normal, bortsett fra hvis, etter etterforskerens oppfatning, aPTT er forhøyet på grunn av en positiv lupus-antikoagulant
  • Totalt bilirubin: mindre enn eller lik 1,5 X institusjonell ULN (eller
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): mindre enn eller lik 2,5 X institusjonell ULN
  • Serumkreatinin: mindre enn eller lik 2,0 mg/dL ELLER
  • Kreatininclearance: større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over 2 mg/dL

Cr Cl vil bli beregnet ved bruk av 24-timers kreatininklaring eller modifisert Cockcroft-Gault-ligning (eCCR; med bruk av ideell kroppsmasse [IBM] i stedet for masse):

(140 år) x IBM (kg) x [0,85 hvis kvinne]/72 x serumkreatinin (mg/dL)

*RBC-transfusjoner og bruk av G-CSF vil være tillatt for å oppfylle kvalifikasjonsparametere.

• Immunmodulerende legemidler (IMiDs) inkludert Revlimid er kjent for å være teratogene og potensielle embryo-føtale skader kan sees ved bruk av venetoclax og ibrutinib. Effekten av obinutuzumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av disse grunner må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon som beskrevet nedenfor. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

• For kvinner i fertil alder:

  • Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke en prevensjonsmetode med en feilrate på 1 % per år som skissert nedenfor.
  • Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml innen 10 14 dager og igjen innen 24 timer før forskrivning av Revlimid for syklus 1 (reseptene må fylles ut innen 7 dager som kreves av Revlimid REMSTM) og må enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelt samleie eller begynne TO akseptable metoder for prevensjon, én svært effektiv metode og én ekstra effektiv metode SAMTIDIG, minst 28 dager før hun begynner å ta Revlimid. FCBP må også godta pågående graviditetstesting.
  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (større enn eller lik 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokkene) og/eller livmor).
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på mindre enn 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

• For menn:

  • Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonstiltak, og enighet om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:
  • Med kvinnelige partnere i fertil alder, må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på mindre enn 1 % per år som angitt nedenfor. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
  • Med gravide kvinnelige partnere må menn forbli avholdende eller bruke kondom som angitt nedenfor for å unngå å eksponere embryoet.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Prevensjonskrav:

Forbehandling/under behandling:

--All Drugs- Women- begynner 28 dager før behandling; Menn - Begynner på dag 1

Etterbehandling:

• Venetoclax- Kvinner- 90 dager; Menn 90 dager
• Ibrutinib- Kvinner- 3 måneder; Menn - 3 måneder
• Obinutuzumab- Kvinner- 18 måneder; Menn - 6 måneder

• Revlimid- Kvinner-28 dager; Menn - 28 dager

  • Alle studiedeltakere må være registrert i det obligatoriske Revlimid REMSTM-programmet og være villige og i stand til å overholde kravene til Revlimid REMSTM. MERK: Kvinner med reproduksjonspotensial må følge den planlagte graviditetstestingen som kreves i Revlimid REMSTM-programmet
  • Subjektets eller lovlig autorisert representants (LAR) evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Følgende restriksjoner gjelder for nåværende eller tidligere behandling mot kreft, før den første dosen av studiemedikamentet:

• Pasienter som aktivt mottar andre undersøkelsesmidler.
• Enhver kjemoterapi, ekstern strålebehandling eller anti-kreft antistoffer innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet
• Radio- eller toksin-immunkonjugater innen 10 uker før den første dosen av studiemedikamentet
• Tidligere behandling med mer enn ett av studiemidlene (dvs. venetoclax, Ibrutinib eller Revlimid), unntatt tidligere behandling med prednison eller anti-CD20 antistoff
• Tidligere allogen stamcelle (eller annet organ) transplantasjon innen 6 måneder eller bevis på aktiv graft-versus-vert sykdom eller behov for immunsuppressiva innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet

• Ikke gjenopprettet (dvs. mindre enn eller lik grad 1 eller baseline) fra uønskede hendelser på grunn av tidligere administrert anti-kreftbehandling, kirurgi eller prosedyre. MERK: Unntak fra dette inkluderer hendelser som ikke anses å plassere personen i en uakseptabel risiko for deltakelse etter PIs mening (f.eks. alopecia).

  • Pasienter som trenger bruk av warfarin er ekskludert på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner som potensielt kan øke eksponeringen av warfarin.
  • Pasienter som trenger følgende midler innen 7 dager før den første dosen med venetoclax er ekskludert:
• Sterke CYP3A-hemmere
• Sterke CYP3A-induktorer

MERK: Moderate CYP3A-hemmere og -induktorer bør brukes med forsiktighet og alternativ medisin brukes, når det er mulig.

• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende som kan begrense tolkning av resultater eller som kan øke risikoen for pasienten etter utrederens skjønn:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi
  • Ukontrollert og/eller symptomatisk skjoldbruskkjertelsykdom
  • Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering, eller enhver større infeksjonsepisode som krever behandling med IV-antibiotika eller sykehusinnleggelse (relatert til fullføring av antibiotikakuren ) innen 2 uker før syklus 1, dag 1;
  • Kjent infeksjon med human T-celleleukemivirus 1 (HTLV-1)

  • Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller cirrhose; samt aktiv infeksjon med HBV eller HCV:

    • Pasienter som er positive for HCV-antistoff må være negative for HCV ved polymerasekjedereaksjon (PCR) for å være kvalifisert for studiedeltakelse
    • Pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som positivt totalt hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] og negativt HBsAg) kan inkluderes dersom HBV-DNA ikke kan påvises. Disse pasientene må være villige til å gjennomgå månedlig DNA-testing under behandlingen og i minst 12 måneder etter avsluttet studieterapi.
  • Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner, eller kvinner som har til hensikt å bli gravide i løpet av studien, er ekskludert fra denne studien fordi Revlimid har kjente teratogene effekter og venetoklaks, ibrutinib og obinutuzumab er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse midlene, bør amming avbrytes hvis moren behandles i studien.
• HIV-positive pasienter er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med venetoclax, ibrutinib og Revlimid og antiretroviral kombinasjonsbehandling. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Bevis for aktivt tumorlysesyndrom basert på laboratorievurdering
• Historie om nylig større operasjon innen 6 uker før starten av syklus 1, dag 1 annet enn for diagnose

• Anamnese med annen aktiv malignitet som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater

  • Pasienter med en historie med kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom eller stadium 1 melanom i huden, så vel som ethvert in situ karsinom er kvalifisert.
  • Pasienter med en malignitet som har blitt behandlet med kurativ hensikt vil også være kvalifisert. Personer i dokumentert remisjon uten behandling i mer enn eller lik 2 år før innmelding kan inkluderes etter utrederens skjønn.
• Kjent allergi mot både xantinoksidasehemmere og rasburikase; eller kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene