Венетоклакс, ибрутиниб, преднизон, обинутузумаб и ревлимид (ViPOR) при рецидивирующей/резистентной В-клеточной лимфоме

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную В-клеточную лимфому, подтвержденную Лабораторией патологии, NCI, следующим образом:

Фаза 1b

• Агрессивная В-клеточная лимфома: включает DLBCL и ее подтипы, трансформированную лимфому, лимфому Беркитта, а также В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности с перегруппировкой MYC и/или BCL2 и/или BCL6.

  Индолентная В-клеточная лимфома:

• ХЛЛ/СЛЛ исключается, учитывая альтернативную дозировку одобренного FDA венетоклакса при рецидиве ХЛЛ 17p и повышенный риск СЛО при ХЛЛ/СЛЛ по сравнению с другими неходжкинскими лимфомами.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с известной активной лимфомой ЦНС не подходят.

Фаза 2

• Рецидивирующая и/или рефрактерная ДВККЛ и ее подтипы, включая трансформированную лимфому, а также В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности с реаранжировкой MYC, и/или BCL2, и/или BCL6.
• Рецидивирующая и/или рефрактерная фолликулярная лимфома (ФЛ)
• Рецидивирующая и/или рефрактерная и нелеченная лимфома из клеток мантийной зоны (MCL)

• Рецидив и/или рефрактерное заболевание по крайней мере по 1 предшествующей схеме лечения, а именно:

  • Агрессивная В-клеточная лимфома: рецидив после и/или рефрактерность по крайней мере к 1 предшествующему режиму, содержащему антрациклин, доксорубицин
  • Индолентная В-клеточная лимфома: рецидив после и/или рефрактерность по крайней мере к 1 предшествующему режиму, содержащему ритуксимаб против антител к CD20.
• ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с нелеченым и рецидивирующим и/или рефрактерным MCL будут включены в расширение MCL фазы 2.
• Пациенты должны иметь поддающееся оценке заболевание при клиническом обследовании (т. пальпируемая лимфаденопатия, поддающиеся измерению поражения кожи и т. д.), лабораторная оценка (т.е. поражение лимфомой костного мозга или периферической крови с помощью морфологии, цитологии или проточной цитометрии) и/или визуализации (измеряемые лимфатические узлы или образования на КТ или МРТ и/или поддающиеся оценке поражения FDGavid на ПЭТ).
• ПРИМЕЧАНИЕ. Облученные поражения не могут быть включены в оценку опухоли, если в этих поражениях после лучевой терапии не было зарегистрировано однозначного прогрессирования опухоли.
• Возраст больше или равен 18 годам
• ПРИМЕЧАНИЕ. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении венетоклакса в комбинации с ибрутинибом, обинутузумабом, преднизоном и ревлимидом® у пациентов.
• Статус производительности ECOG меньше или равен 2

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже, если дисфункция не является вторичной по отношению к лимфоме:

  • абсолютное количество нейтрофилов* (*переливание эритроцитов и использование G-CSF будут разрешены для соответствия критериям приемлемости): больше или равно 1000/мкл
  • гемоглобин* (*переливание эритроцитов и использование G-CSF будут разрешены для соответствия критериям приемлемости): больше или равно 8 г/дл
  • тромбоциты больше или равны 75 000/мкл
  • МНО: меньше или равно 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ВГН) для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты.
  • АЧТВ/аЧТВ: меньше или равно 1,5 X ВГН учреждения, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, аЧТВ повышено из-за положительного результата теста на волчаночный антикоагулянт.
  • Общий билирубин: менее или равный 1,5 X ВГН учреждения (или
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): меньше или равно 2,5 X ВГН учреждения
  • Креатинин сыворотки: меньше или равно 2,0 мг/дл ИЛИ
  • Клиренс креатинина: больше или равен 60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше 2 мг/дл

CrCl будет рассчитываться с использованием 24-часового клиренса креатинина или модифицированного уравнения Кокрофта-Голта (eCCR; с использованием идеальной массы тела [IBM] вместо массы):

(Возраст 140) x IBM (кг) x [0,85 для женщин]/72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

*Переливание эритроцитов и использование G-CSF будут разрешены в соответствии с критериями приемлемости.

• Известно, что иммуномодулирующие препараты (IMiD), включая ревлимид, обладают тератогенным действием, и при использовании венетоклакса и ибрутиниба можно наблюдать потенциальное вредное воздействие на эмбрион и плод. Влияние обинутузумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этим причинам женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции, как описано ниже. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Для женщин детородного возраста:

  • Согласие оставаться воздержанным (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неудач 1% в год, как указано ниже.
  • У женщин детородного возраста (FCBP) должен быть отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10–14 дней и повторно в течение 24 часов до назначения Ревлимида для цикла 1 (рецепты должны быть выписаны в течение 7 дней). дней в соответствии с требованиями Revlimid REMSTM) и должна либо взять на себя обязательство продолжать воздержание от гетеросексуальных контактов, либо начать ДВА допустимых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до того, как она начнет принимать Revlimid. FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность.
  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (больше или равно 12 непрерывным месяцам аменореи без установленной причины, кроме менопаузы), и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников). и/или матки).
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

• Для мужчин:

  • Согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:
  • С партнершами-женщинами, способными к деторождению, мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач менее 1% в год, как указано ниже. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
  • С беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив, как указано ниже, чтобы избежать воздействия на эмбрион.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Требования к контрацепции:

До лечения/во время лечения:

--All Drugs- Women- начинается за 28 дней до начала лечения; Мужчины - Начинается с 1-го дня

Лечение после:

• Venetoclax- Женщины- 90 дней; Мужчины 90 дней
• Ибрутиниб – женщины – 3 месяца; Мужчины- 3 месяца
• обинутузумаб – женщины – 18 месяцев; Мужчины- 6 месяцев

• Ревлимид – женщины – 28 дней; мужчины- 28 дней

  • Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMSTM и быть готовыми и способными соблюдать требования Revlimid REMSTM. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины с репродуктивным потенциалом должны выполнять запланированные тесты на беременность, как того требует программа Revlimid REMSTM.
  • Способность субъекта или законного представителя (LAR) понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Следующие ограничения применяются к текущему или предшествующему противораковому лечению до первой дозы исследуемого препарата:

• Пациенты, которые активно получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Любая химиотерапия, дистанционная лучевая терапия или противораковые антитела в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Радио- или токсин-иммуноконъюгаты в течение 10 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Предшествующее лечение более чем одним из исследуемых препаратов (например, венетоклакс, ибрутиниб или ревлимид), за исключением предшествующего лечения преднизолоном или антителами к CD20.
• Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток (или другого органа) в течение 6 месяцев или любые признаки активной реакции «трансплантат против хозяина» или потребность в иммунодепрессантах в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

• Не восстановился (т. е. ниже или равен степени 1 или исходному уровню) от нежелательных явлений из-за ранее назначенного противоракового лечения, хирургического вмешательства или процедуры. ПРИМЕЧАНИЕ. Исключения из этого включают события, которые, по мнению PI, не считаются подвергающими субъекта неприемлемому риску участия (например, алопеция).

  • Пациенты, нуждающиеся в применении варфарина, исключаются из исследования из-за потенциальных лекарственных взаимодействий, которые потенциально могут увеличить экспозицию варфарина.
  • Исключаются пациенты, нуждающиеся в следующих препаратах в течение 7 дней до первой дозы венетоклакса:
• Сильные ингибиторы CYP3A
• Сильные индукторы CYP3A

ПРИМЕЧАНИЕ. Умеренные ингибиторы и индукторы CYP3A следует использовать с осторожностью и по возможности использовать альтернативные лекарства.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, следующее, что может ограничить интерпретацию результатов или увеличить риск для пациента по усмотрению исследователя:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия
  • Неконтролируемое и/или симптоматическое заболевание щитовидной железы
  • Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации (связанный с завершением курса антибиотиков) ) в течение 2 недель до цикла 1, день 1;
  • Известная инфекция вирусом Т-клеточного лейкоза человека 1 (HTLV-1)

  • Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз; а также активная инфекция HBV или HCV:

    • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС должны быть отрицательными к ВГС с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), чтобы иметь право на участие в исследовании.
    • Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как положительный результат на общее ядро ​​антител к гепатиту В [HBcAb] и отрицательный результат HBsAg) могут быть включены, если ДНК ВГВ не определяется. Эти пациенты должны быть готовы проходить ежемесячное тестирование ДНК во время лечения и в течение как минимум 12 месяцев после завершения исследуемой терапии.
  • Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Беременные женщины или женщины, намеревающиеся забеременеть во время исследования, исключаются из этого исследования, поскольку ревлимид обладает известными тератогенными эффектами, а венетоклакс, ибрутиниб и обинутузумаб являются препаратами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках исследования.
• ВИЧ-положительные пациенты не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с венетоклаксом, ибрутинибом и ревлимидом и комбинированной антиретровирусной терапией. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Доказательства синдрома активного лизиса опухоли на основании лабораторной оценки
• История недавней серьезной операции в течение 6 недель до начала цикла 1, день 1, кроме диагностики.

• История другого активного злокачественного новообразования, которое могло повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов

  • К участию допускаются пациенты с радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой или меланомой кожи 1 стадии, а также любой карциномой in situ в анамнезе.
  • Пациенты со злокачественными новообразованиями, которые лечились с лечебной целью, также будут иметь право на участие. Лица с документально подтвержденной ремиссией без лечения в течение более или равного 2 годам до включения в исследование могут быть включены по усмотрению исследователя.
• Известная аллергия как на ингибиторы ксантиноксидазы, так и на расбуриказу; или известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов