Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab och Revlimid (ViPOR) vid återfall/refraktärt B-cellslymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat B-cellslymfom bekräftat av Laboratory of Pathology, NCI, enligt följande:

Fas 1b

• Aggressivt B-cellslymfom: inkluderar DLBCL och subtyper, transformerat lymfom, Burkitt-lymfom, såväl som höggradigt B-cellslymfom med MYC och/eller BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang.

  - Indolent B-cellslymfom:

• KLL/SLL är uteslutet givet alternativ dosering av FDA-godkänd venetoclax för recidiverande 17p KLL och ökad risk för TLS med KLL/SLL jämfört med andra non-Hodgkin-lymfom.

  • OBS: Patienter med känt aktivt CNS-lymfom är inte kvalificerade.

Fas 2

• Återfall och/eller refraktär DLBCL och subtyper, inklusive transformerat lymfom samt höggradigt B-cellslymfom med MYC och/eller BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang.
• Återfall och/eller refraktärt follikulärt lymfom (FL)
• Återfall och/eller refraktärt och obehandlat mantelcellslymfom (MCL)

• Återfall och/eller refraktär sjukdom vid minst en tidigare behandlingsregim, enligt följande:

  • Aggressivt B-cellslymfom: återfall efter och/eller refraktärt till minst 1 tidigare antracyklinDoxorubicin-innehållande regim
  • Indolent B-cellslymfom: återfall efter och/eller refraktär mot minst 1 tidigare anti-CD20-antikroppRituximab-innehållande regim.
• OBS: Patienter med obehandlad och recidiverande och/eller refraktär MCL kommer att inkluderas i fas 2 MCL-expansionen.
• Patienter måste ha utvärderbar sjukdom genom klinisk undersökning (dvs. palpabel lymfadenopati, mätbara hudskador, etc.), laboratoriebedömning (dvs. lymfominblandning av benmärg eller perifert blod genom morfologi, cytologi eller flödescytometri) och/eller avbildning (mätbara lymfkörtlar eller massor på CT eller MRI och/eller utvärderbara FDGavid-lesioner på PET).
• OBS: Lesioner som har bestrålats kan inte inkluderas i tumörbedömningen om inte entydig tumörprogression har dokumenterats i dessa lesioner efter strålbehandling.
• Ålder högre än eller lika med 18 år
• OBS: Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av venetoclax i kombination med ibrutinib, obinutuzumab, prednison och Revlimid(R) hos patienter
• ECOG-prestandastatus mindre än eller lika med 2

• Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan om inte dysfunktion är sekundär till lymfom:

  • absolut antal neutrofiler* (*RBC-transfusioner och användning av G-CSF kommer att tillåtas för att uppfylla behörighetsparametrar): större än eller lika med 1 000/mcL
  • hemoglobin* (*RBC-transfusioner och användning av G-CSF kommer att tillåtas för att uppfylla berättigande parametrar): större än eller lika med 8 g/dL
  • blodplättar större än eller lika med 75 000/mcL
  • INR: mindre än eller lika med 1,5 X institutionell övre normalgräns (ULN) för patienter som inte får terapeutisk antikoagulering
  • PTT/aPTT: mindre än eller lika med 1,5 X institutionell ULN normal utom om, enligt utredarens åsikt, aPTT är förhöjt på grund av ett positivt lupusantikoagulant
  • Totalt bilirubin: mindre än eller lika med 1,5 X institutionell ULN (eller
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): mindre än eller lika med 2,5 X institutionell ULN
  • Serumkreatinin: mindre än eller lika med 2,0 mg/dL ELLER
  • Kreatininclearance: större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över 2 mg/dL

Cr Cl kommer att beräknas med användning av 24-timmars kreatininclearance eller modifierad Cockcroft-Gault-ekvation (eCCR; med användning av ideal kroppsmassa [IBM] istället för massa):

(140 Ålder) x IBM (kg) x [0,85 om hona]/72 x serumkreatinin (mg/dL)

*RBC-transfusioner och användning av G-CSF kommer att tillåtas för att uppfylla behörighetsparametrar.

• Immunmodulerande läkemedel (IMiDs) inklusive Revlimid är kända för att vara teratogena och potentiella embryo-fosterskador kan ses vid användning av venetoclax och ibrutinib. Effekterna av obinutuzumab på det växande mänskliga fostret är okänd. Av dessa skäl måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel enligt beskrivningen nedan. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

• För kvinnor i fertil ålder:

  • Överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en preventivmetod med en misslyckandefrekvens på 1 % per år enligt nedan.
  • Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 25 mIU/ml inom 10 14 dagar och igen inom 24 timmar före förskrivning av Revlimid för cykel 1 (recept måste fyllas inom 7 dagar som krävs av Revlimid REMSTM) och måste antingen förbinda sig att fortsätta avhålla sig från heterosexuella samlag eller börja TVÅ acceptabla metoder för preventivmedel, en mycket effektiv metod och en ytterligare effektiv metod SAMTIDIGT, minst 28 dagar innan hon börjar ta Revlimid. FCBP måste också gå med på pågående graviditetstest.
  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (mer än eller lika med 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar). och/eller livmodern).
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

• För män:

  • Överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:
  • Med kvinnliga partners i fertil ålder måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år enligt nedan. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
  • Med gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom enligt nedan för att undvika att exponera embryot.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
• Krav på preventivmedel:

Förbehandling/under behandling:

--Alla droger- Kvinnor- börjar 28 dagar före behandling; Män - Börjar dag 1

Efterbehandling:

• Venetoclax- Kvinnor- 90 dagar; Män 90 dagar
• Ibrutinib- Kvinnor- 3 månader; Män - 3 månader
• Obinutuzumab- Kvinnor-18 månader; Män - 6 månader

• Revlimid- Kvinnor-28 dagar; Män - 28 dagar

  • Alla studiedeltagare måste vara registrerade i det obligatoriska Revlimid REMSTM-programmet och vara villiga och kunna uppfylla kraven i Revlimid REMSTM. OBS: Kvinnor med reproduktionspotential måste följa det schemalagda graviditetstestet som krävs i Revlimid REMSTM-programmet
  • Förmåga hos subjekt eller juridiskt auktoriserad representant (LAR) att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Följande begränsningar gäller för nuvarande eller tidigare anticancerbehandling, före den första dosen av studieläkemedlet:

• Patienter som aktivt får andra undersökningsmedel.
• Eventuell kemoterapi, extern strålbehandling eller anti-cancerantikroppar inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
• Radio- eller toxin-immunkonjugat inom 10 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
• Tidigare behandling med mer än ett av studiemedlen (d.v.s. venetoclax, Ibrutinib eller Revlimid), exklusive tidigare prednison- eller anti-CD20-antikroppsbehandling
• Tidigare allogen stamcellstransplantation (eller annat organ) inom 6 månader eller tecken på aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom eller behov av immunsuppressiva medel inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet

• Inte återhämtat sig (dvs mindre än eller lika med grad 1 eller baslinje) från biverkningar på grund av tidigare administrerad anticancerbehandling, kirurgi eller ingrepp. OBS: Undantag från detta inkluderar händelser som inte anses utsätta patienten för en oacceptabel risk för deltagande enligt PI (t.ex. alopeci).

  • Patienter som behöver använda warfarin utesluts på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner som potentiellt kan öka exponeringen av warfarin.
  • Patienter som behöver följande medel inom 7 dagar före den första dosen av venetoclax är uteslutna:
• Starka CYP3A-hämmare
• Starka CYP3A-inducerare

OBS: Måttliga CYP3A-hämmare och inducerare bör användas med försiktighet och ett alternativt läkemedel bör användas, när det är möjligt.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till följande som kan begränsa tolkningen av resultat eller som kan öka risken för patienten efter utredarens gottfinnande:

  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi
  • Okontrollerad och/eller symtomatisk sköldkörtelsjukdom
  • Känd aktiv bakteriell, virus-, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering, eller någon större episod av infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse (i samband med avslutad antibiotikakur ) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1;
  • Känd infektion med humant T-cellsleukemivirus 1 (HTLV-1)

  • Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros; samt aktiv infektion med HBV eller HCV:

    • Patienter som är positiva för HCV-antikropp måste vara negativa för HCV genom polymeraskedjereaktion (PCR) för att vara berättigade till studiedeltagande
    • Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som positiv total hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och negativ HBsAg) kan inkluderas om HBV-DNA inte kan detekteras. Dessa patienter måste vara villiga att genomgå DNA-test varje månad under behandlingen och i minst 12 månader efter avslutad studieterapi.
  • Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor, eller kvinnor som avser att bli gravida under studien, exkluderas från denna studie eftersom Revlimid har kända teratogena effekter och venetoclax, ibrutinib och obinutuzumab är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med dessa medel, bör amning avbrytas om modern behandlas i studien.
• HIV-positiva patienter är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med venetoclax, ibrutinib och Revlimid och antiretroviral kombinationsterapi. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Bevis för aktivt tumörlyssyndrom baserat på laboratoriebedömning
• Historik av nyligen genomförd större operation inom 6 veckor före starten av cykel 1, dag 1 annat än för diagnos

• Historik om annan aktiv malignitet som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkning av resultat

  • Patienter med en historia av kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer eller hudmelanom i stadium 1 samt eventuellt in situ-karcinom är berättigade.
  • Patienter med en malignitet som har behandlats med kurativ avsikt kommer också att vara berättigade. Individer i dokumenterad remission utan behandling i mer än eller lika med 2 år före inskrivning kan inkluderas efter utredarens gottfinnande.
• Känd allergi mot både xantinoxidashämmare och rasburikas; eller känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen