Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab en Revlimid (ViPOR) bij recidiverend/refractair B-cellymfoom

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd B-cellymfoom hebben dat als volgt is bevestigd door het Laboratorium voor Pathologie, NCI:

Fase1b

• Agressief B-cellymfoom: omvat DLBCL en subtypes, getransformeerd lymfoom, Burkitt-lymfoom, evenals hooggradig B-cellymfoom met MYC- en/of BCL2- en/of BCL6-omlegging(en).

  -Indolent B-cellymfoom:

• CLL/SLL is uitgesloten gezien alternatieve dosering van door de FDA goedgekeurde venetoclax voor recidiverende 17p CLL en verhoogd risico op TLS met CLL/SLL in vergelijking met andere non-Hodgkin-lymfomen.

  • OPMERKING: Patiënten met bekend actief CZS-lymfoom komen niet in aanmerking.

Fase 2

• Recidiverend en/of refractair DLBCL en subtypes, waaronder getransformeerd lymfoom en hooggradig B-cellymfoom met MYC- en/of BCL2- en/of BCL6-herrangschikking(en).
• Recidiverend en/of refractair folliculair lymfoom (FL)
• Recidiverend en/of refractair en onbehandeld mantelcellymfoom (MCL)

• Recidiverende en/of refractaire ziekte op ten minste 1 eerder behandelingsregime, als volgt:

  • Agressief B-cellymfoom: recidiverend na en/of ongevoelig voor ten minste 1 eerdere behandeling met antracycline en doxorubicine
  • Indolent B-cellymfoom: recidiverend na en/of refractair voor ten minste 1 eerder anti-CD20-antilichaam Rituximab-bevattend regime.
• OPMERKING: Patiënten met onbehandelde en recidiverende en/of refractaire MCL worden opgenomen in de fase 2 MCL-uitbreiding.
• Patiënten moeten een evalueerbare ziekte hebben door klinisch onderzoek (d.w.z. voelbare lymfadenopathie, meetbare huidlaesies, enz.), laboratoriumonderzoek (d.w.z. lymfoombetrokkenheid van beenmerg of perifeer bloed door morfologie, cytologie of flowcytometrie) en/of beeldvorming (meetbare lymfeklieren of -massa's op CT of MRI en/of evalueerbare FDGavid-laesies op PET).
• OPMERKING: Laesies die zijn bestraald, kunnen niet worden opgenomen in de tumorbeoordeling tenzij ondubbelzinnige tumorprogressie is gedocumenteerd in deze laesies na bestralingstherapie.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar
• OPMERKING: Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van venetoclax in combinatie met ibrutinib, obinutuzumab, prednison en Revlimid(R) bij patiënten
• ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd, tenzij disfunctie secundair is aan lymfoom:

  • absoluut aantal neutrofielen* (*RBC-transfusies en gebruik van G-CSF zijn toegestaan ​​om aan de geschiktheidsparameters te voldoen): groter dan of gelijk aan 1.000/mcl
  • hemoglobine* (*RBC-transfusies en gebruik van G-CSF zijn toegestaan ​​om te voldoen aan de geschiktheidsparameters): groter dan of gelijk aan 8 g/dl
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75.000/mcL
  • INR: minder dan of gelijk aan 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen
  • PTT/aPTT: minder dan of gelijk aan 1,5 x instellings-ULN-normaal behalve als, naar de mening van de onderzoeker, de aPTT verhoogd is vanwege een positief Lupus-anticoagulans
  • Totaal bilirubine: minder dan of gelijk aan 1,5 x institutionele ULN (of
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): minder dan of gelijk aan 2,5 x institutionele ULN
  • Serumcreatinine: minder dan of gelijk aan 2,0 mg/dL OF
  • Creatinineklaring: groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven 2 mg/dL

Cr Cl wordt berekend met behulp van de 24-uurs creatinineklaring of gemodificeerde Cockcroft-Gault-vergelijking (eCCR; met behulp van de ideale lichaamsmassa [IBM] in plaats van massa):

(leeftijd 140) x IBM (kg) x [0,85 indien vrouwelijk]/ 72 x serumcreatinine (mg/dL)

*RBC-transfusies en het gebruik van G-CSF zijn toegestaan ​​om te voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen.

• Immuunmodulerende geneesmiddelen (IMiD's), waaronder Revlimid, staan ​​bekend als teratogeen en bij gebruik van venetoclax en ibrutinib kan potentiële schade aan het embryo of de foetus worden waargenomen. De effecten van obinutuzumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze redenen moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om geschikte anticonceptie te gebruiken, zoals hieronder beschreven. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

  • Overeenstemming om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van 1% per jaar, zoals hieronder beschreven.
  • Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml binnen 10 14 dagen en opnieuw binnen 24 uur voorafgaand aan het voorschrijven van Revlimid voor Cyclus 1 (recepten moeten binnen 7 dagen zoals vereist door Revlimid REMSTM) en moet zich ertoe verbinden zich te onthouden van heteroseksuele omgang of TEGELIJKERTIJD beginnen met TWEE aanvaardbare anticonceptiemethoden, een zeer effectieve methode en een aanvullende effectieve methode, ten minste 28 dagen voordat ze begint met het innemen van Revlimid. FCBP moet ook instemmen met lopende zwangerschapstesten.
  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (meer dan of gelijk aan 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van de eierstokken). en/of baarmoeder).
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten en koperen intra-uteriene apparaten.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

• Voor mannen:

  • Overeenkomst om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en overeenkomst om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:
  • Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten mannen onthouding blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van minder dan 1% per jaar, zoals hieronder vermeld. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.
  • Bij zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken, zoals hieronder vermeld, om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Vereisten voor anticonceptie:

Voorbehandeling/Tijdens behandeling:

--All Drugs- Women- begint 28 dagen voorafgaand aan de behandeling; Mannen- Begint op dag 1

Na de behandeling:

• Venetoclax- Vrouwen- 90 dagen; Mannen 90 dagen
• Ibrutinib- Vrouwen- 3 maanden; Heren - 3 maanden
• Obinutuzumab - Vrouwen - 18 maanden; Heren - 6 maanden

• Revlimid-Vrouwen-28 dagen; Mannen - 28 dagen

  • Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte Revlimid REMSTM-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van Revlimid REMSTM. OPMERKING: Vrouwtjes die zich kunnen voortplanten, moeten zich houden aan de geplande zwangerschapstesten zoals vereist in het Revlimid REMSTM-programma
  • Het vermogen van de proefpersoon of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

De volgende beperkingen zijn van toepassing op huidige of eerdere antikankerbehandelingen, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

• Patiënten die actief andere onderzoeksagentia krijgen.
• Elke chemotherapie, externe bestralingstherapie of anti-kanker antilichamen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Radio- of toxine-immunoconjugaten binnen 10 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Eerdere behandeling met meer dan één van de studiemiddelen (d.w.z. venetoclax, Ibrutinib of Revlimid), met uitzondering van eerdere prednison- of anti-CD20-antilichaambehandeling
• Eerdere transplantatie van allogene stamcellen (of een ander orgaan) binnen 6 maanden of enig bewijs van actieve graft-versus-host-ziekte of behoefte aan immunosuppressiva binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

• Niet hersteld (d.w.z. minder dan of gelijk aan Graad 1 of baseline) van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende kankerbehandeling, operatie of procedure. OPMERKING: Uitzonderingen hierop zijn onder meer gebeurtenissen waarvan niet wordt aangenomen dat ze de proefpersoon een onaanvaardbaar risico op deelname geven, naar de mening van de PI (bijv. alopecia).

  • Patiënten die het gebruik van warfarine nodig hebben, worden uitgesloten vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen die mogelijk de blootstelling aan warfarine kunnen verhogen.
  • Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax de volgende middelen nodig hebben, zijn uitgesloten:
• Sterke CYP3A-remmers
• Sterke CYP3A-inductoren

OPMERKING: Matige CYP3A-remmers en -inductoren moeten met voorzichtigheid worden gebruikt en waar mogelijk moet een alternatieve medicatie worden gebruikt.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen die de interpretatie van de resultaten kunnen beperken of die het risico voor de patiënt kunnen vergroten, naar goeddunken van de onderzoeker:

  • Symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen
  • Ongecontroleerde en/of symptomatische schildklierziekte
  • Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij inschrijving voor het onderzoek, of een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan het voltooien van de antibioticakuur ) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1;
  • Bekende infectie met humaan T-celleukemievirus 1 (HTLV-1)

  • Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, huidig ​​alcoholmisbruik of cirrose; evenals actieve infectie met HBV of HCV:

    • Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam moeten negatief zijn voor HCV door polymerasekettingreactie (PCR) om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek
    • Patiënten met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als positief totaal hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en negatief HBsAg) kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is. Deze patiënten moeten bereid zijn maandelijks DNA-onderzoek te ondergaan tijdens de behandeling en gedurende ten minste 12 maanden na afronding van de onderzoekstherapie.
  • Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen, of vrouwen die tijdens het onderzoek zwanger willen worden, zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat Revlimid teratogene effecten heeft en venetoclax, ibrutinib en obinutuzumab middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze middelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld.
• HIV-positieve patiënten komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met venetoclax, ibrutinib en Revlimid en antiretrovirale combinatietherapie. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Bewijs van actief tumorlysissyndroom op basis van laboratoriumonderzoek
• Geschiedenis van recente grote operaties binnen 6 weken voorafgaand aan de start van cyclus 1, dag 1, behalve voor diagnose

• Geschiedenis van andere actieve maligniteiten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of stadium 1 melanoom van de huid evenals elk in situ carcinoom komen in aanmerking.
  • Ook patiënten met een maligniteit die curatief is behandeld komen in aanmerking. Personen met gedocumenteerde remissie zonder behandeling gedurende meer dan of gelijk aan 2 jaar voorafgaand aan inschrijving kunnen worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker.
• Bekende allergie voor zowel xanthine-oxidaseremmers als rasburicase; of bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen