Venetoclax, ibrutinibi, prednisoni, obinututsumabi ja revlimidi (ViPOR) uusiutuneessa/refraktorisessa B-solulymfoomassa

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu B-solulymfooma, jonka Patologian laboratorio, NCI, on vahvistanut seuraavasti:

Vaihe 1b

• Aggressiivinen B-solulymfooma: sisältää DLBCL:n ja alatyypit, transformoituneen lymfooman, Burkitt-lymfooman sekä korkea-asteen B-solulymfooman, jossa on MYC- ja/tai BCL2- ja/tai BCL6-uudelleenjärjestely(t).

  - Laiton B-solulymfooma:

• CLL/SLL on poissuljettu, kun otetaan huomioon FDA:n hyväksymä venetoklaxin vaihtoehtoinen annostus uusiutuneen 17p CLL:n hoitoon ja lisääntynyt TLS-riski CLL/SLL:n kanssa verrattuna muihin non-Hodgkin-lymfoomiin.

  • HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen keskushermoston lymfooma, eivät ole kelvollisia.

Vaihe 2

• Relapsoitunut ja/tai refraktaarinen DLBCL ja alatyypit, mukaan lukien transformoitu lymfooma sekä korkea-asteinen B-solulymfooma, jossa on MYC- ja/tai BCL2- ja/tai BCL6-uudelleenjärjestely(t).
• Uusiutunut ja/tai refraktaarinen follikulaarinen lymfooma (FL)
• Uusiutunut ja/tai tulenkestävä ja hoitamaton vaippasolulymfooma (MCL)

• Relapsoitunut ja/tai refraktorinen sairaus vähintään yhdellä aikaisemmalla hoito-ohjelmalla seuraavasti:

  • Aggressiivinen B-solulymfooma: uusiutunut vähintään yhden aiemman antrasykliiniä sisältävän doksorubisiinia sisältävän hoito-ohjelman jälkeen ja/tai resistentti sille
  • Indolentti B-solulymfooma: uusiutunut vähintään yhden aiemman anti-CD20-vasta-ainetta, rituksimabia sisältävän hoito-ohjelman jälkeen ja/tai resistentti sille.
• HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on hoitamaton ja uusiutunut ja/tai refraktorinen MCL, sisällytetään vaiheen 2 MCL-laajennukseen.
• Potilaalla on oltava kliinisen tutkimuksen perusteella arvioitava sairaus (esim. palpoitava lymfadenopatia, mitattavissa olevat ihovauriot jne.), laboratorioarviointi (esim. luuytimen tai ääreisveren lymfooma morfologian, sytologian tai virtaussytometrian perusteella) ja/tai kuvantaminen (mitattavissa olevat imusolmukkeet tai massat TT:ssä tai MRI:ssä ja/tai arvioitavissa olevat FDGavid-leesiot PET:ssä).
• HUOMAA: Säteilytettyjä leesioita ei voida sisällyttää kasvaimen arviointiin, ellei näissä leesioissa ole yksiselitteistä kasvaimen etenemistä sädehoidon jälkeen.
• Ikä on vähintään 18 vuotta
• HUOMAA: Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja venetoklaxin käytöstä yhdessä ibrutinibin, obinututsumabin, prednisonin ja Revlimid®:n kanssa potilailla annostuksesta tai haittavaikutuksista.
• ECOG-suorituskyky on pienempi tai yhtä suuri kuin 2

• Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty, ellei toimintahäiriö johdu lymfoomasta:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä* (*RBC-siirrot ja G-CSF:n käyttö sallitaan kelpoisuusparametrien täyttämiseksi): suurempi tai yhtä suuri kuin 1 000/mcL
  • hemoglobiini* (*RBC-siirrot ja G-CSF:n käyttö sallitaan kelpoisuusparametrien täyttämiseksi): suurempi tai yhtä suuri kuin 8 g/dl
  • verihiutaleiden määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 75 000/mcl
  • INR: pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X normaalin laitoksen yläraja (ULN) potilailla, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota
  • PTT/aPTT: pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X laitoksen ULN-normaalia, paitsi jos aPTT on tutkijan mielestä kohonnut positiivisen lupus-antikoagulantin vuoksi
  • Kokonaisbilirubiini: pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X laitoksen ULN (tai
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 X laitoksen ULN
  • Seerumin kreatiniini: pienempi tai yhtä suuri kuin 2,0 mg/dl TAI
  • Kreatiniinipuhdistuma: suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden kreatiniinitaso on yli 2 mg/dl

Cr Cl lasketaan käyttämällä 24 tunnin kreatiniinipuhdistumaa tai modifioitua Cockcroft-Gault -yhtälöä (eCCR; käyttämällä ihanteellista ruumiinmassaa [IBM] massan sijaan):

(140 ikä) x IBM (kg) x [0,85, jos nainen] / 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

*RBC-siirrot ja G-CSF:n käyttö sallitaan kelpoisuusparametrien täyttämiseksi.

• Immuunijärjestelmää moduloivien lääkkeiden (IMiD:t), mukaan lukien Revlimid, tiedetään olevan teratogeenisiä, ja mahdollisia alkio-sikiövaurioita voidaan havaita venetoklaksin ja ibrutinibin käytön yhteydessä. Obinutsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Näistä syistä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä alla kuvatulla tavalla. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

• Hedelmällisessä iässä oleville naisille:

  • Suostu pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on 1 % vuodessa, kuten alla on kuvattu.
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (FCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 25 mIU/ml 10 14 vuorokauden sisällä ja uudelleen 24 tunnin sisällä ennen Revlimidin määräämistä sykliin 1 (reseptit on täytettävä 7 kuluessa päivää Revlimid REMSTM:n edellyttämällä tavalla) ja hänen on joko sitouduttava jatkuvaan pidättymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai aloitettava KAKSI hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, yksi erittäin tehokas menetelmä ja yksi tehokas lisämenetelmä SAMALLA, vähintään 28 päivää ennen Revlimid-hoidon aloittamista. FCBP:n on myös hyväksyttävä jatkuva raskaustesti.
  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (yli tai yhtäjaksoisesti 12 kuukautta jatkunutta kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen poisto) ja/tai kohtu).
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

• Miehille:

  • Sopimus pysyä pidättäytymättä (väistämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttää ehkäisymenetelmiä ja suostumus pidättymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty:
  • Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia ja lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa, kuten alla on mainittu. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
  • Raskaana olevien naispuolisten kumppaneiden miesten on pysyttävä pidättyväisenä tai käytettävä kondomia alla kuvatulla tavalla välttääkseen alkion paljastamisen.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Ehkäisyvaatimukset:

Esihoito/hoidon aikana:

--Kaikki lääkkeet- Naiset- alkaa 28 päivää ennen hoitoa; Miehet - Alkaa päivästä 1

Jälkihoito:

• Venetoclax - Naiset - 90 päivää; Miehet 90 päivää
• Ibrutinibi - Naiset - 3 kuukautta; Miehet - 3 kuukautta
• obinututsumabi - naiset - 18 kuukautta; Miehet - 6 kuukautta

• Revlimid - naiset - 28 päivää; Miehet - 28 päivää

  • Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden on rekisteröidyttävä pakolliseen Revlimid REMSTM -ohjelmaan ja oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan Revlimid REMSTM:n vaatimuksia. HUOMAA: Lisääntymiskykyisten naisten on noudatettava suunniteltua raskaustestiä Revlimid REMSTM -ohjelman mukaisesti
  • Kohteen tai laillisesti valtuutetun edustajan (LAR) kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

POISTAMISKRITEERIT:

Seuraavat rajoitukset koskevat nykyistä tai aikaisempaa syöpähoitoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

• Potilaat, jotka saavat aktiivisesti muita tutkimusaineita.
• Mikä tahansa kemoterapia, ulkoinen sädehoito tai syövän vastaiset vasta-aineet 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Radio- tai toksiini-immunokonjugaatit 10 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Aikaisempi hoito useammalla kuin yhdellä tutkimusaineella (eli venetoklaxilla, ibrutinibillä tai revlimidillä), lukuun ottamatta aiempaa prednisoni- tai anti-CD20-vasta-ainehoitoa
• Aikaisempi allogeeninen kantasolun (tai muun elimen) siirto 6 kuukauden sisällä tai todisteet aktiivisesta käänteishyljintäsairaudesta tai immunosuppressanttien tarpeesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta

• Ei toipunut (eli vähemmän tai yhtä suuri kuin asteen 1 tai lähtötaso) haittatapahtumista, jotka johtuvat aiemmin annetusta syövänvastaisesta hoidosta, leikkauksesta tai toimenpiteestä. HUOMAUTUS: Poikkeuksia tähän ovat tapahtumat, joiden ei katsota aiheuttavan tutkimushenkilölle liiallista osallistumisriskiä PI:n mielestä (esim. hiustenlähtö).

  • Potilaat, jotka tarvitsevat varfariinin käyttöä, suljetaan pois mahdollisten lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten vuoksi, jotka voivat mahdollisesti lisätä varfariinialtistusta.
  • Potilaat, jotka tarvitsevat seuraavia aineita 7 päivän aikana ennen ensimmäistä venetoklax-annosta, suljetaan pois:
• Vahvat CYP3A:n estäjät
• Vahvat CYP3A:n indusoijat

HUOMAA: Kohtalaisia ​​CYP3A:n estäjiä ja induktoreita tulee käyttää varoen ja vaihtoehtoista lääkitystä tulee käyttää aina kun mahdollista.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet, jotka voivat rajoittaa tulosten tulkintaa tai lisätä riskiä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan:

  • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö
  • Hallitsematon ja/tai oireinen kilpirauhassairaus
  • Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (lukuun ottamatta kynsien sieni-infektioita) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso, joka vaatii IV-antibioottihoitoa tai sairaalahoitoa (liittyy antibioottikuurin loppuunsaattamiseen). ) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1;
  • Tunnettu ihmisen T-soluleukemiavirus 1 (HTLV-1) -infektio

  • Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien virus- tai muu hepatiitti, nykyinen alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi; sekä aktiivinen HBV- tai HCV-infektio:

    • Potilaiden, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, on oltava HCV-negatiivisia polymeraasiketjureaktion (PCR) perusteella, jotta he voivat osallistua tutkimukseen
    • Potilaat, joilla on okkulttinen tai aiempi HBV-infektio (määritelty positiiviseksi hepatiitti B:n ydinvasta-aineeksi [HBcAb] ja negatiiviseksi HBsAg:ksi), voidaan ottaa mukaan, jos HBV DNA:ta ei voida havaita. Näiden potilaiden on oltava valmiita käymään kuukausittain DNA-testauksessa hoidon aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
  • Imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää enteraalisen antoreitin
  • Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset tai naiset, jotka aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska Revlimidillä on tunnettuja teratogeenisiä vaikutuksia ja venetoklaksi, ibrutinibi ja obinututsumabi ovat aineita, joilla on potentiaalisia teratogeenisiä tai keskenmenoja aiheuttavia vaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta näillä aineilla, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana.
• HIV-positiiviset potilaat eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia venetoklaksin, ibrutinibin ja Revlimidin sekä antiretroviraalisen yhdistelmähoidon kanssa. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista.
• Todisteet aktiivisesta tuumorilyysioireyhtymästä laboratorioarvioinnin perusteella
• Hiljattain tehty suuri leikkaus 6 viikon sisällä ennen syklin 1 alkua, päivä 1 muuhun kuin diagnoosiin

• Muut aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan

  • Potilaat, joilla on ollut parantavasti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai ihon vaiheen 1 melanooma sekä mikä tahansa in situ -syöpä, ovat kelpoisia.
  • Myös potilaat, joilla on pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella, ovat kelpoisia. Tutkijan harkinnan mukaan mukaan voidaan ottaa henkilöt, joilla on dokumentoitu remissio ilman hoitoa vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen ottamista.
• Tunnettu allergia sekä ksantiinioksidaasin estäjille että rasburikaasille; tai tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle