Effets de la ménopause sur la fonction vasculaire

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès chez les femmes (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al, 2011). Des changements fonctionnels dans la microvascularisation se produisent avec le vieillissement et précèdent l'athérosclérose, contribuant aux maladies cardiovasculaires (Seals, Jablonski et Donato, 2011). De plus, en raison de la baisse des hormones ovariennes pendant la ménopause, les altérations de la fonction endothéliale liées à l'âge sont exacerbées chez les femmes ménopausées (PMW). Cependant, la sécurité et l'efficacité des traitements hormonaux actuellement disponibles restent controversées (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski, & Nachtigall, 2013 : Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis, et al, 2009). L'endothéline-1 (ET-1) est un puissant vasoconstricteur produit et libéré par les cellules endothéliales et impliqué dans le développement de l'athérosclérose (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999 ; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et al, 2009 ; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer et Loeffler, 2009). ET-1 se lie à deux sous-types de récepteurs, ET-A et ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui, et al, 1988). Alors que les deux récepteurs sont situés sur le muscle lisse vasculaire (VSM) et provoquent une vasoconstriction, les récepteurs ET-B sont également situés sur l'endothélium et provoquent une vasodilatation (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou, & Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa , Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki, et al, 1994). Chez les femmes, l'ET-1 se lie préférentiellement aux récepteurs ET-B par rapport aux récepteurs ET-A, confirmant les résultats des différences sexuelles dans les réponses des récepteurs ET-1 et suggérant que les récepteurs ET-B sont sous contrôle hormonal (Ergul, Shoemaker, Puett, & Tackett , 1998 ; Kellogg, Liu et Pergola, 2001 ; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder et Desouza, 2010). Dans les modèles animaux, l'estradiol (E2) réduit la vasoconstriction médiée par l'ET-1 et augmente l'ARNm du récepteur ET-B (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas et Ottesen, 2008). Ainsi, de faibles niveaux d'E2 dans PMW peuvent contribuer à une fonction vasculaire altérée par le biais d'un mécanisme de récepteur ET-B. Cependant, l'interaction entre les réponses des récepteurs E2 et ET-1 sur la régulation de la fonction vasculaire chez les femmes est actuellement inconnue.

L'objectif à long terme du laboratoire est de comprendre l'impact des hormones ovariennes sur les mécanismes qui régulent la fonction vasculaire chez la femme afin de mieux comprendre l'efficacité cardiovasculaire de l'hormonothérapie. L'étude est la première étape pour atteindre notre objectif; l'objectif de l'étude est d'identifier l'effet indépendant de l'E2 sur la fonction vasomotrice médiée par l'ET-1 chez les femmes. Les chercheurs mesureront les réponses du flux sanguin à l'échauffement local dans la circulation cutanée pendant la perfusion d'antagonistes des récepteurs ET-1 par microdialyse, couplées à des mesures de l'expression intracellulaire des protéines et des récepteurs sur les cellules endothéliales et des biopsies cutanées (pour évaluer les cellules VSM) prélevées sur de jeunes et PMW tout en contrôlant l'exposition aux hormones ovariennes. Les jeunes femmes seront testées après avoir supprimé la production ovarienne d'E2 et de progestérone avec un antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRHant), et à nouveau après l'administration d'E2 ; PMW, qui n'utilisent pas d'hormonothérapie, seront testés avant et après l'administration E2. L'hypothèse centrale est que les déclins d'E2 altèrent la fonction vasodilatatrice microvasculaire en raison de changements cellulaires dans l'expression des récepteurs ET-B sur les cellules endothéliales et VSM, et que l'administration d'E2 inverse ces réponses.