Overgangsalderens virkninger på vaskulær funktion

Kardiovaskulær sygdom (CVD) er den hyppigste dødsårsag hos kvinder (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al., 2011). Funktionelle ændringer i mikrovaskulaturen opstår med aldring og går forud for åreforkalkning, hvilket bidrager til CVD (Seals, Jablonski, & Donato, 2011). På grund af faldet i ovariehormoner under overgangsalderen forværres aldersrelaterede svækkelser i endotelfunktionen desuden hos postmenopausale kvinder (PMW). Sikkerheden og effekten af ​​aktuelt tilgængelige hormonbaserede behandlinger er dog stadig kontroversielle (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski, & Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis, et al, 2009). Endothelin-1 (ET-1) er en potent vasokonstriktor produceret og frigivet af endotelceller og impliceret i udviklingen af ​​åreforkalkning (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et al. al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer, & Loeffler, 2009). ET-1 binder til to receptorundertyper, ET-A og ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui, et al, 1988). Mens begge receptorer er placeret på vaskulær glat muskulatur (VSM) og forårsager vasokonstriktion, er ET-B-receptorer også placeret på endotelet og forårsager vasodilatation (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou, & Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa , Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki, et al., 1994). Hos kvinder binder ET-1 sig fortrinsvis til ET-B-receptorer sammenlignet med ET-A-receptorer, hvilket understøtter fund af kønsforskelle i ET-1-receptorresponser og antyder, at ET-B-receptorer er under hormonkontrol (Ergul, Shoemaker, Puett og Tackett). , 1998; Kellogg, Liu, & Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder, & Desouza, 2010). I dyremodeller reducerer østradiol (E2) ET-1-medieret vasokonstriktion og øger ET-B-receptor-mRNA (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas, & Ottesen, 2008). Således kan lave niveauer af E2 i PMW bidrage til nedsat vaskulær funktion gennem en ET-B-receptormekanisme. Imidlertid er interaktionen mellem E2- og ET-1-receptorresponser på regulering af vaskulær funktion hos kvinder ukendt.

Laboratoriets langsigtede mål er at forstå virkningen af ​​ovariehormoner på de mekanismer, der regulerer vaskulær funktion hos kvinder, for at give en bedre forståelse af den kardiovaskulære effekt af hormonbehandling. Studiet er det første skridt i at nå vores mål; formålet med undersøgelsen er at identificere den uafhængige effekt af E2 på ET-1-medieret vasomotorisk funktion hos kvinder. Forskerne vil måle blodgennemstrømningsresponser på lokal opvarmning i det kutane kredsløb under perfusion af ET-1-receptorantagonister via mikrodialyse, kombineret med målinger af intracellulært protein og receptorekspression på endotelceller og hudpunchbiopsier (for at vurdere VSM-celler) indsamlet fra unge og PMW, mens de kontrollerer eksponeringen af ​​ovariehormon. Unge kvinder vil blive testet efter undertrykkelse af ovarieproduktion af E2 og progesteron med en gonadotropin-frigivende hormonantagonist (GnRHant), og igen efter E2-administration; PMW, som ikke bruger hormonbehandling, vil blive testet før og efter E2-admin. Den centrale hypotese er, at fald i E2 forringer mikrovaskulær vasodilatatorisk funktion på grund af cellulære ændringer i ET-B-receptorekspression på endotel- og VSM-celler, og at E2-administration reverserer disse responser.