Vaihdevuosien vaikutukset verisuonten toimintaan

Sydän- ja verisuonisairaudet (CVD) on naisten yleisin kuolinsyy (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al, 2011). Toiminnalliset muutokset mikroverisuonissa tapahtuvat ikääntymisen myötä ja edeltävät ateroskleroosia, mikä edistää sydän- ja verisuonitautia (Seals, Jablonski ja Donato, 2011). Lisäksi, koska munasarjahormonit vähenevät vaihdevuosien aikana, ikään liittyvät endoteelin toiminnan heikkeneminen pahenee postmenopausaalisilla naisilla (PMW). Tällä hetkellä saatavilla olevien hormonipohjaisten hoitojen turvallisuus ja tehokkuus ovat kuitenkin edelleen kiistanalaisia ​​(Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski ja Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis et al, 2009). Endoteliini-1 (ET-1) on voimakas verisuonia supistava aine, jota endoteelisolut tuottavat ja vapauttavat ja joka on osallisena ateroskleroosin kehittymisessä (Best, McKenna, Holmes ja Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski jne. al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer ja Loeffler, 2009). ET-1 sitoutuu kahteen reseptorin alatyyppiin, ET-A ja ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui et ai., 1988). Vaikka molemmat reseptorit sijaitsevat verisuonten sileässä lihaksessa (VSM) ja aiheuttavat vasokonstriktiota, ET-B-reseptorit sijaitsevat myös endoteelissä ja aiheuttavat verisuonten laajentumista (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou ja Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa , Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki, et ai, 1994). Naisilla ET-1 sitoutuu ensisijaisesti ET-B-reseptoreihin verrattuna ET-A-reseptoreihin, mikä tukee havaintoja sukupuolieroista ET-1-reseptorivasteissa ja viittaa siihen, että ET-B-reseptorit ovat hormonaalisen hallinnan alaisina (Ergul, Shoemaker, Puett ja Tackett , 1998; Kellogg, Liu ja Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder ja Desouza, 2010). Eläinmalleissa estradioli (E2) vähentää ET-1-välitteistä vasokonstriktiota ja lisää ET-B-reseptorin mRNA:ta (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas ja Ottesen, 2008). Täten PMW:n alhaiset E2-tasot voivat myötävaikuttaa verisuonten toiminnan heikkenemiseen ET-B-reseptorimekanismin kautta. Tällä hetkellä ei kuitenkaan tunneta E2- ja ET-1-reseptorivasteiden välistä vuorovaikutusta naisten verisuonitoiminnan säätelyssä.

Laboratorion pitkän aikavälin tavoitteena on ymmärtää munasarjahormonien vaikutus naisten verisuonten toimintaa sääteleviin mekanismeihin, jotta saadaan parempi käsitys hormonihoidon tehosta sydän- ja verisuonisairauksiin. Tutkimus on ensimmäinen askel tavoitteemme saavuttamisessa; tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa E2:n riippumaton vaikutus ET-1-välitteiseen vasomotoriseen toimintaan naisilla. Tutkijat mittaavat verenvirtausvasteita paikalliseen kuumenemiseen ihon verenkierrossa ET-1-reseptoriantagonistien perfuusion aikana mikrodialyysin avulla yhdistettynä solunsisäisten proteiinien ja reseptorin ilmentymisen mittauksiin endoteelisoluissa ja ihon lyöntibiopsioihin (VSM-solujen arvioimiseksi), jotka on kerätty nuorilta. ja PMW kontrolloimalla munasarjahormonialtistusta. Nuoret naiset testataan sen jälkeen, kun munasarjojen E2:n ja progesteronin tuotanto on estetty gonadotropiinia vapauttavan hormonin antagonistilla (GnRHant) ja uudelleen E2:n antamisen jälkeen; PMW, jotka eivät käytä hormonihoitoa, testataan ennen ja jälkeen E2 admin. Keskeinen hypoteesi on, että E2:n väheneminen heikentää mikrovaskulaarista verisuonia laajentavaa toimintaa johtuen solumuutoksista ET-B-reseptorin ilmentymisessä endoteelisoluissa ja VSM-soluissa, ja että E2:n antaminen kääntää nämä vasteet.