Menopauze-effecten op de vasculaire functie

Hart- en vaatziekten (HVZ) zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al, 2011). Functionele veranderingen in de microvasculatuur treden op bij veroudering en gaan vooraf aan atherosclerose, wat bijdraagt ​​aan HVZ (Seals, Jablonski, & Donato, 2011). Bovendien, vanwege de afname van ovariumhormonen tijdens de menopauze, worden leeftijdsgerelateerde stoornissen in de endotheliale functie verergerd bij postmenopauzale vrouwen (PMW). De veiligheid en werkzaamheid van momenteel beschikbare op hormonen gebaseerde therapieën blijft echter controversieel (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski, & Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis, et al, 2009). Endotheline-1 (ET-1) is een krachtige vasoconstrictor die wordt geproduceerd en vrijgegeven door endotheelcellen en betrokken is bij de ontwikkeling van atherosclerose (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et al. al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer, & Loeffler, 2009). ET-1 bindt aan twee receptorsubtypen, ET-A en ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui, et al, 1988). Hoewel beide receptoren zich op vasculaire gladde spieren (VSM) bevinden en vasoconstrictie veroorzaken, bevinden ET-B-receptoren zich ook op het endotheel en veroorzaken vasodilatatie (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou, & Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa , Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki, et al, 1994). Bij vrouwen bindt ET-1 bij voorkeur aan ET-B-receptoren in vergelijking met ET-A-receptoren, wat bevindingen van sekseverschillen in ET-1-receptorresponsen ondersteunt en suggereert dat ET-B-receptoren onder hormonale controle staan ​​(Ergul, Shoemaker, Puett, & Tackett , 1998; Kellogg, Liu, & Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Gulden, & Desouza, 2010). In diermodellen vermindert estradiol (E2) door ET-1 gemedieerde vasoconstrictie en verhoogt het mRNA van de ET-B-receptor (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas, & Ottesen, 2008). Lage niveaus van E2 in PMW kunnen dus bijdragen aan een verminderde vasculaire functie via een ET-B-receptormechanisme. De interactie tussen E2- en ET-1-receptorresponsen op het reguleren van de vasculaire functie bij vrouwen is momenteel echter onbekend.

Het langetermijndoel van het laboratorium is om de impact van ovariumhormonen op de mechanismen die de vasculaire functie bij vrouwen reguleren te begrijpen om een ​​beter begrip te krijgen van de cardiovasculaire werkzaamheid van hormoontherapie. De studie is de eerste stap om ons doel te bereiken; het doel van de studie is om het onafhankelijke effect van E2 op de door ET-1 gemedieerde vasomotorische functie bij vrouwen te identificeren. De onderzoekers zullen de reacties van de bloedstroom op lokale verwarming in de cutane circulatie meten tijdens perfusie van ET-1-receptorantagonisten via microdialyse, gekoppeld aan metingen van intracellulaire eiwit- en receptorexpressie op endotheelcellen en skin punch-biopten (om VSM-cellen te beoordelen) verzameld uit jonge en PMW terwijl de blootstelling aan eierstokhormonen onder controle wordt gehouden. Jonge vrouwen zullen worden getest na het onderdrukken van de ovariële productie van E2 en progesteron met een gonadotropine-releasing hormoonantagonist (GnRHant), en opnieuw na toediening van E2; PMW, die geen hormoontherapie gebruiken, worden voor en na E2-toediening getest. De centrale hypothese is dat dalingen in E2 de microvasculaire vaatverwijdende functie schaden als gevolg van cellulaire veranderingen in ET-B-receptorexpressie op endotheliale en VSM-cellen, en dat E2-toediening deze reacties omkeert.