Wpływ menopauzy na czynność naczyń

Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) są główną przyczyną śmierci kobiet (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown i in., 2011). Zmiany funkcjonalne w układzie mikrokrążenia pojawiają się wraz z wiekiem i poprzedzają miażdżycę tętnic, przyczyniając się do CVD (Seals, Jablonski i Donato, 2011). Ponadto, ze względu na spadek poziomu hormonów jajnikowych w okresie menopauzy, związane z wiekiem zaburzenia funkcji śródbłonka nasilają się u kobiet po menopauzie (PMW). Jednak bezpieczeństwo i skuteczność obecnie dostępnych terapii hormonalnych pozostaje kontrowersyjna (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski i Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis i in., 2009). Endotelina-1 (ET-1) jest silnym środkiem zwężającym naczynia krwionośne, wytwarzanym i uwalnianym przez komórki śródbłonka i zaangażowanym w rozwój miażdżycy tętnic (Best, McKenna, Holmes i Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski i in. al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer i Loeffler, 2009). ET-1 wiąże się z dwoma podtypami receptorów, ET-A i ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui i in., 1988). Podczas gdy oba receptory są zlokalizowane na mięśniach gładkich naczyń (VSM) i powodują skurcz naczyń, receptory ET-B są również zlokalizowane na śródbłonku i powodują rozszerzenie naczyń (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou i Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa , Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki i in., 1994). U kobiet ET-1 preferencyjnie wiąże się z receptorami ET-B w porównaniu z receptorami ET-A, potwierdzając odkrycia różnic płciowych w odpowiedziach receptorów ET-1 i sugerując, że receptory ET-B są pod kontrolą hormonalną (Ergul, Shoemaker, Puett i Tackett , 1998; Kellogg, Liu i Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder i Desouza, 2010). W modelach zwierzęcych estradiol (E2) zmniejsza skurcz naczyń za pośrednictwem ET-1 i zwiększa mRNA receptora ET-B (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas i Ottesen, 2008). Zatem niskie poziomy E2 w PMW mogą przyczyniać się do upośledzenia funkcji naczyniowych poprzez mechanizm receptora ET-B. Jednak interakcja między odpowiedziami receptora E2 i ET-1 na regulację funkcji naczyń u kobiet jest obecnie nieznana.

Długoterminowym celem laboratorium jest zrozumienie wpływu hormonów jajnikowych na mechanizmy regulujące czynność naczyń u kobiet, aby zapewnić lepsze zrozumienie skuteczności terapii hormonalnej w układzie sercowo-naczyniowym. Badanie jest pierwszym krokiem do osiągnięcia naszego celu; celem badania jest określenie niezależnego wpływu E2 na funkcję naczynioruchową za pośrednictwem ET-1 u kobiet. Badacze zmierzą reakcje przepływu krwi na miejscowe ogrzewanie w krążeniu skórnym podczas perfuzji antagonistów receptora ET-1 za pomocą mikrodializy, w połączeniu z pomiarami białka wewnątrzkomórkowego i ekspresji receptora na komórkach śródbłonka oraz biopsjami skóry (w celu oceny komórek VSM) pobranymi od młodych i PMW przy jednoczesnym kontrolowaniu ekspozycji na hormony jajnikowe. Młode kobiety będą badane po stłumieniu produkcji E2 i progesteronu przez jajniki za pomocą antagonisty hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRHant) i ponownie po podaniu E2; PMW, które nie stosują terapii hormonalnej, zostaną przebadane przed i po podaniu E2. Główną hipotezą jest to, że spadek E2 upośledza funkcję rozszerzania naczyń mikrokrążenia z powodu zmian komórkowych w ekspresji receptora ET-B na komórkach śródbłonka i komórkach VSM, oraz że podawanie E2 odwraca te odpowiedzi.