Effekter på overgangsalder på vaskulær funksjon

Kardiovaskulær sykdom (CVD) er den ledende dødsårsaken hos kvinner (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al, 2011). Funksjonelle endringer i mikrovaskulaturen skjer med aldring og går foran åreforkalkning, noe som bidrar til CVD (Seals, Jablonski, & Donato, 2011). Videre, på grunn av nedgangen i eggstokkhormoner under overgangsalderen, forverres aldersrelaterte svekkelser i endotelfunksjonen hos postmenopausale kvinner (PMW). Imidlertid er sikkerheten og effekten av tilgjengelige hormonbaserte terapier fortsatt kontroversielle (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski, & Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis, et al, 2009). Endotelin-1 (ET-1) er en potent vasokonstriktor produsert og frigjort av endotelceller og involvert i utviklingen av aterosklerose (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer, & Loeffler, 2009). ET-1 binder seg til to reseptorsubtyper, ET-A og ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui, et al, 1988). Mens begge reseptorene er lokalisert på vaskulær glatt muskel (VSM) og forårsaker vasokonstriksjon, er ET-B-reseptorer også lokalisert på endotelet og forårsaker vasodilatasjon (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou, & Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa , Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki, et al., 1994). Hos kvinner binder ET-1 seg fortrinnsvis til ET-B-reseptorer sammenlignet med ET-A-reseptorer, noe som støtter funn av kjønnsforskjeller i ET-1-reseptorresponser og antyder at ET-B-reseptorer er under hormonell kontroll (Ergul, Shoemaker, Puett og Tackett). , 1998; Kellogg, Liu, & Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder, & Desouza, 2010). I dyremodeller reduserer østradiol (E2) ET-1-mediert vasokonstriksjon og øker ET-B reseptor mRNA (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas, & Ottesen, 2008). Således kan lave nivåer av E2 i PMW bidra til nedsatt vaskulær funksjon gjennom en ET-B-reseptormekanisme. Imidlertid er interaksjonen mellom E2- og ET-1-reseptorresponser på regulering av vaskulær funksjon hos kvinner foreløpig ukjent.

Laboratoriets langsiktige mål er å forstå virkningen av ovariehormoner på mekanismene som regulerer vaskulær funksjon hos kvinner for å gi en bedre forståelse av den kardiovaskulære effekten av hormonbehandling. Studiet er første steg i å nå målet vårt; Målet med studien er å identifisere den uavhengige effekten av E2 på ET-1-mediert vasomotorisk funksjon hos kvinner. Forskerne vil måle blodstrømsresponser på lokal oppvarming i den kutane sirkulasjonen under perfusjon av ET-1-reseptorantagonister via mikrodialyse, kombinert med mål på intracellulært protein og reseptoruttrykk på endotelceller og hudpunchbiopsier (for å vurdere VSM-celler) samlet inn fra unge og PMW mens de kontrollerer ovariehormoneksponering. Unge kvinner vil bli testet etter undertrykkelse av ovarieproduksjon av E2 og progesteron med en gonadotropinfrigjørende hormonantagonist (GnRHant), og igjen etter E2-administrasjon; PMW, som ikke bruker hormonbehandling, vil bli testet før og etter E2-admin. Den sentrale hypotesen er at reduksjoner i E2 svekker mikrovaskulær vasodilatatorisk funksjon på grunn av cellulære endringer i ET-B-reseptoruttrykk på endotel- og VSM-celler, og at E2-administrasjon reverserer disse responsene.