Klimakteriets effekter på kärlfunktionen

Kardiovaskulär sjukdom (CVD) är den vanligaste dödsorsaken hos kvinnor (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al, 2011). Funktionella förändringar i mikrovaskulaturen inträffar med åldrande och föregår ateroskleros, vilket bidrar till hjärt-kärlsjukdom (Seals, Jablonski, & Donato, 2011). På grund av nedgången i äggstockshormoner under klimakteriet förvärras åldersrelaterade försämringar av endotelfunktionen hos postmenopausala kvinnor (PMW). Säkerheten och effekten av för närvarande tillgängliga hormonbaserade terapier är dock fortfarande kontroversiella (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski, & Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis, et al, 2009). Endotelin-1 (ET-1) är en potent vasokonstriktor som produceras och frisätts av endotelceller och är inblandad i utvecklingen av ateroskleros (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et al. al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer, & Loeffler, 2009). ET-1 binder till två receptorsubtyper, ET-A och ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui, et al, 1988). Medan båda receptorerna är lokaliserade på vaskulär glatt muskulatur (VSM) och orsakar vasokonstriktion, är ET-B-receptorer också lokaliserade på endotelet och orsakar vasodilatation (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou, & Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki, et al, 1994). Hos kvinnor binder ET-1 företrädesvis till ET-B-receptorer jämfört med ET-A-receptorer, vilket stöder fynden av könsskillnader i ET-1-receptorsvar och tyder på att ET-B-receptorer är under hormonell kontroll (Ergul, Shoemaker, Puett och Tackett , 1998; Kellogg, Liu, & Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder, & Desouza, 2010). I djurmodeller minskar östradiol (E2) ET-1-medierad vasokonstriktion och ökar ET-B-receptor-mRNA (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas, & Ottesen, 2008). Sålunda kan låga nivåer av E2 i PMW bidra till försämrad vaskulär funktion genom en ET-B-receptormekanism. Emellertid är interaktionen mellan E2- och ET-1-receptorsvar för att reglera vaskulär funktion hos kvinnor för närvarande okänd.

Laboratoriets långsiktiga mål är att förstå effekten av äggstockshormoner på de mekanismer som reglerar kärlfunktionen hos kvinnor för att ge en bättre förståelse för den kardiovaskulära effekten av hormonbehandling. Studien är första steget för att nå vårt mål; syftet med studien är att identifiera den oberoende effekten av E2 på ET-1-medierad vasomotorisk funktion hos kvinnor. Utredarna kommer att mäta blodflödessvar på lokal uppvärmning i den kutana cirkulationen under perfusion av ET-1-receptorantagonister via mikrodialys, i kombination med mått på intracellulärt protein och receptoruttryck på endotelceller och hudpunchbiopsier (för att bedöma VSM-celler) insamlade från unga och PMW samtidigt som man kontrollerar exponering av äggstockshormon. Unga kvinnor kommer att testas efter att ha undertryckt äggstocksproduktionen av E2 och progesteron med en gonadotropinfrisättande hormonantagonist (GnRHant), och igen efter E2-administrering; PMW, som inte använder hormonbehandling, kommer att testas före och efter E2-admin. Den centrala hypotesen är att minskningar av E2 försämrar mikrovaskulär vasodilatorisk funktion på grund av cellulära förändringar i ET-B-receptoruttryck på endotel- och VSM-celler, och att E2-administration reverserar dessa svar.