閉経が血管機能に及ぼす影響

心血管疾患 (CVD) は、女性の主な死因です (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al, 2011)。 微小血管系の機能的変化は加齢とともに起こり、アテローム性動脈硬化に先行して CVD に寄与します (Seals, Jablonski, & Donato, 2011)。 さらに、閉経期には卵巣ホルモンが減少するため、閉経後の女性 (PMW) では加齢に伴う内皮機能障害が悪化します。 しかし、現在利用可能なホルモンベースの治療法の安全性と有効性は依然として議論の余地があります (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski, & Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis, et al, 2009)。 エンドセリン-1 (ET-1) は、内皮細胞によって産生および放出される強力な血管収縮剤であり、アテローム性動脈硬化症の発症に関与しています (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer, & Loeffler, 2009)。 ET-1 は、ET-A と ET-B の 2 つの受容体サブタイプに結合します (Yanagisawa、Kurihara、Kimura、Tomobe、Kobayashi、Mitsui ら、1988 年)。 どちらの受容体も血管平滑筋 (VSM) に位置し、血管収縮を引き起こしますが、ET-B 受容体は内皮にも位置し、血管拡張を引き起こします (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou, & Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa 、伊原、野口、間瀬、佐伯美乃ら、1994）。 女性では、ET-1 は ET-A 受容体よりも ET-B 受容体に優先的に結合し、ET-1 受容体応答における性差の発見を支持し、ET-B 受容体がホルモン制御下にあることを示唆しています (Ergul, Shoemaker, Puett, & Tackett 、1998; Kellogg、Liu、および Pergola、2001; Stauffer、Westby、Greiner、Van Guilder、および Desouza、2010）。 動物モデルでは、エストラジオール (E2) は ET-1 媒介血管収縮を減少させ、ET-B 受容体 mRNA を増加させます (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas, & Ottesen, 2008)。 したがって、PMW の低レベルの E2 は、ET-B 受容体メカニズムを介して血管機能の障害に寄与する可能性があります。 ただし、女性の血管機能の調節における E2 と ET-1 受容体応答の間の相互作用は現在不明です。

研究室の長期的な目標は、女性の血管機能を調節するメカニズムに対する卵巣ホルモンの影響を理解し、ホルモン療法の心血管効果をよりよく理解することです。 この調査は、私たちの目標を達成するための最初のステップです。この研究の目的は、女性の ET-1 を介した血管運動機能に対する E2 の独立した効果を特定することです。 研究者は、マイクロダイアリシスによる ET-1 受容体拮抗薬の灌流中の皮膚循環における局所加熱に対する血流応答を測定し、内皮細胞の細胞内タンパク質および受容体発現の測定と、若い人から採取した皮膚パンチ生検 (VSM 細胞を評価するため) を組み合わせます。卵巣ホルモンへの曝露を制御しながら、PMW。 若い女性は、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬（GnRHant）でE2およびプロゲステロンの卵巣産生を抑制した後、およびE2投与後に再度検査されます。ホルモン療法を使用していないPMWは、E2投与の前後にテストされます。 中心的な仮説は、内皮細胞および VSM 細胞での ET-B 受容体発現の細胞変化により、E2 の低下が微小血管の血管拡張機能を損ない、E2 投与がこれらの応答を逆転させるというものです。