Auswirkungen der Wechseljahre auf die Gefäßfunktion

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind die häufigste Todesursache bei Frauen (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al, 2011). Funktionelle Veränderungen in der Mikrovaskulatur treten mit zunehmendem Alter auf und gehen Arteriosklerose voraus, was zu kardiovaskulären Erkrankungen beiträgt (Seals, Jablonski & Donato, 2011). Aufgrund des Rückgangs der Ovarialhormone während der Menopause werden außerdem altersbedingte Beeinträchtigungen der Endothelfunktion bei postmenopausalen Frauen (PMW) verstärkt. Die Sicherheit und Wirksamkeit der derzeit verfügbaren hormonbasierten Therapien bleibt jedoch umstritten (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski, & Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis, et al, 2009). Endothelin-1 (ET-1) ist ein potenter Vasokonstriktor, der von Endothelzellen produziert und freigesetzt wird und an der Entwicklung von Atherosklerose beteiligt ist (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer & Loeffler, 2009). ET-1 bindet an zwei Rezeptorsubtypen, ET-A und ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui, et al., 1988). Während sich beide Rezeptoren auf der glatten Gefäßmuskulatur (VSM) befinden und eine Vasokonstriktion verursachen, befinden sich ET-B-Rezeptoren auch auf dem Endothel und verursachen eine Vasodilatation (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou, & Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa , Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki, et al., 1994). Bei Frauen bindet ET-1 bevorzugt an ET-B-Rezeptoren im Vergleich zu ET-A-Rezeptoren, was die Ergebnisse von geschlechtsspezifischen Unterschieden in der ET-1-Rezeptorantwort unterstützt und darauf hindeutet, dass ET-B-Rezeptoren unter hormoneller Kontrolle stehen (Ergul, Shoemaker, Puett, & Tackett , 1998; Kellogg, Liu & Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder & Desouza, 2010). In Tiermodellen reduziert Östradiol (E2) die ET-1-vermittelte Vasokonstriktion und erhöht die ET-B-Rezeptor-mRNA (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas & Ottesen, 2008). Daher können niedrige E2-Spiegel in PMW durch einen ET-B-Rezeptormechanismus zu einer beeinträchtigten Gefäßfunktion beitragen. Die Wechselwirkung zwischen E2- und ET-1-Rezeptorantworten auf die Regulierung der Gefäßfunktion bei Frauen ist jedoch derzeit unbekannt.

Das langfristige Ziel des Labors ist es, den Einfluss von Eierstockhormonen auf die Mechanismen zu verstehen, die die Gefäßfunktion bei Frauen regulieren, um ein besseres Verständnis der kardiovaskulären Wirksamkeit der Hormontherapie zu ermöglichen. Die Studie ist der erste Schritt, um unser Ziel zu erreichen; Ziel der Studie ist es, die unabhängige Wirkung von E2 auf die ET-1-vermittelte vasomotorische Funktion bei Frauen zu identifizieren. Die Forscher werden die Reaktionen des Blutflusses auf lokale Erwärmung im Hautkreislauf während der Perfusion von ET-1-Rezeptorantagonisten mittels Mikrodialyse messen, gekoppelt mit Messungen der intrazellulären Protein- und Rezeptorexpression auf Endothelzellen und Hautstanzbiopsien (zur Beurteilung von VSM-Zellen), die von jungen Patienten entnommen wurden und PMW bei gleichzeitiger Kontrolle der ovariellen Hormonexposition. Junge Frauen werden nach Unterdrückung der ovariellen Produktion von E2 und Progesteron mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten (GnRHant) und erneut nach Verabreichung von E2 getestet; PMW, die keine Hormontherapie anwenden, werden vor und nach der E2-Verabreichung getestet. Die zentrale Hypothese ist, dass Abnahmen von E2 die mikrovaskuläre vasodilatatorische Funktion aufgrund von zellulären Veränderungen in der ET-B-Rezeptorexpression auf Endothel- und VSM-Zellen beeinträchtigen und dass die Verabreichung von E2 diese Reaktionen umkehrt.