Влияние менопаузы на сосудистую функцию

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти женщин (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al, 2011). Функциональные изменения в микроциркуляторном русле происходят с возрастом и предшествуют атеросклерозу, способствуя развитию ССЗ (Seals, Jablonski, & Donato, 2011). Кроме того, из-за снижения гормонов яичников во время менопаузы возрастные нарушения эндотелиальной функции усугубляются у женщин в постменопаузе (PMW). Однако безопасность и эффективность доступных в настоящее время методов лечения на основе гормонов остаются спорными (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski, & Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis, et al, 2009). Эндотелин-1 (ET-1) является мощным сосудосуживающим средством, продуцируемым и высвобождаемым эндотелиальными клетками и участвующим в развитии атеросклероза (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et al. al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer, & Loeffler, 2009). ET-1 связывается с двумя подтипами рецепторов, ET-A и ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui, et al, 1988). Хотя оба рецептора расположены на гладких мышцах сосудов (ГМС) и вызывают вазоконстрикцию, рецепторы ET-B также расположены на эндотелии и вызывают вазодилатацию (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou & Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa). , Ихара, Ногучи, Масе, Мино Саеки и др., 1994). У женщин ET-1 преимущественно связывается с рецепторами ET-B по сравнению с рецепторами ET-A, подтверждая результаты половых различий в ответах рецепторов ET-1 и предполагая, что рецепторы ET-B находятся под гормональным контролем (Ergul, Shoemaker, Puett, & Tackett). , 1998; Kellogg, Liu & Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder, & Desouza, 2010). В моделях на животных эстрадиол (E2) уменьшает опосредованную ET-1 вазоконстрикцию и увеличивает мРНК рецептора ET-B (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas, & Ottesen, 2008). Таким образом, низкие уровни E2 в PMW могут способствовать нарушению сосудистой функции через механизм рецептора ET-B. Однако взаимодействие между ответами рецепторов E2 и ET-1 на регуляцию сосудистой функции у женщин в настоящее время неизвестно.

Долгосрочная цель лаборатории — понять влияние гормонов яичников на механизмы, регулирующие функцию сосудов у женщин, чтобы лучше понять сердечно-сосудистую эффективность гормональной терапии. Исследование — это первый шаг к достижению нашей цели; Целью исследования является выявление независимого влияния Е2 на опосредованную ЕТ-1 вазомоторную функцию у женщин. Исследователи будут измерять реакцию кровотока на локальное нагревание в кожном кровообращении во время перфузии антагонистов рецептора ET-1 с помощью микродиализа в сочетании с показателями внутриклеточного белка и экспрессии рецептора на эндотелиальных клетках и биоптатах кожи (для оценки клеток VSM), собранных у молодых и PMW, контролируя воздействие гормонов яичников. Молодые женщины будут обследованы после подавления выработки яичниками Е2 и прогестерона с помощью антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRHant) и снова после введения Е2; PMW, которые не используют гормональную терапию, будут проверены до и после введения E2. Основная гипотеза заключается в том, что снижение уровня Е2 ухудшает сосудорасширяющую функцию микрососудов из-за клеточных изменений в экспрессии рецептора ET-B на эндотелиальных клетках и клетках VSM, и что введение Е2 обращает эти реакции вспять.