Efectos de la menopausia sobre la función vascular

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte en las mujeres (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al, 2011). Los cambios funcionales en la microvasculatura ocurren con el envejecimiento y preceden a la aterosclerosis, lo que contribuye a la ECV (Seals, Jablonski y Donato, 2011). Además, debido a la disminución de las hormonas ováricas durante la menopausia, las alteraciones de la función endotelial relacionadas con la edad se exacerban en las mujeres posmenopáusicas (PMW). Sin embargo, la seguridad y eficacia de las terapias basadas en hormonas disponibles en la actualidad sigue siendo controvertida (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski y Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis, et al, 2009). La endotelina-1 (ET-1) es un potente vasoconstrictor producido y liberado por las células endoteliales e implicado en el desarrollo de la aterosclerosis (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et. al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer y Loeffler, 2009). ET-1 se une a dos subtipos de receptores, ET-A y ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui, et al, 1988). Mientras que ambos receptores están ubicados en el músculo liso vascular (VSM) y causan vasoconstricción, los receptores ET-B también están ubicados en el endotelio y causan vasodilatación (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou, & Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa , Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki, et al, 1994). En las mujeres, ET-1 se une preferentemente a los receptores ET-B en comparación con los receptores ET-A, lo que respalda los hallazgos de diferencias sexuales en las respuestas de los receptores ET-1 y sugiere que los receptores ET-B están bajo control hormonal (Ergul, Shoemaker, Puett, & Tackett , 1998; Kellogg, Liu y Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder y Desouza, 2010). En modelos animales, el estradiol (E2) reduce la vasoconstricción mediada por ET-1 y aumenta el ARNm del receptor ET-B (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas y Ottesen, 2008). Por lo tanto, los niveles bajos de E2 en PMW pueden contribuir al deterioro de la función vascular a través de un mecanismo de receptor ET-B. Sin embargo, actualmente se desconoce la interacción entre las respuestas de los receptores E2 y ET-1 en la regulación de la función vascular en las mujeres.

El objetivo a largo plazo del laboratorio es comprender el impacto de las hormonas ováricas en los mecanismos que regulan la función vascular en las mujeres para comprender mejor la eficacia cardiovascular de la terapia hormonal. El estudio es el primer paso para alcanzar nuestro objetivo; el objetivo del estudio es identificar el efecto independiente de E2 sobre la función vasomotora mediada por ET-1 en mujeres. Los investigadores medirán las respuestas del flujo sanguíneo al calentamiento local en la circulación cutánea durante la perfusión de antagonistas del receptor ET-1 a través de microdiálisis, junto con medidas de proteína intracelular y expresión del receptor en células endoteliales y biopsias cutáneas con sacabocados (para evaluar células VSM) recolectadas de jóvenes y PMW mientras se controla la exposición a hormonas ováricas. A las mujeres jóvenes se les hará la prueba después de suprimir la producción ovárica de E2 y progesterona con un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHant), y nuevamente después de la administración de E2; Las PMW, que no estén usando terapia hormonal, serán evaluadas antes y después de la administración E2. La hipótesis central es que las disminuciones en E2 alteran la función vasodilatadora microvascular debido a cambios celulares en la expresión del receptor ET-B en células endoteliales y VSM, y que la administración de E2 revierte estas respuestas.