Infection tuberculeuse chez les femmes en âge de procréer et leurs nourrissons

Objectif L'objectif général de ce projet est d'étudier les schémas longitudinaux et les conséquences de l'infection tuberculeuse (TB) dans une cohorte prospective de femmes recrutées pendant la grossesse. La relation entre l'infection tuberculeuse maternelle et l'issue de la grossesse, ainsi que la santé et le développement du nourrisson, sera évaluée au fil du temps.

Objectifs spécifiques

1. Déterminer si l'infection tuberculeuse maternelle est associée à des issues défavorables de la grossesse
2. Déterminer le risque excédentaire de tuberculose active incidente pendant la grossesse et le post-partum, par rapport à la prévalence de l'infection tuberculeuse latente lors de l'inscription en soins prénatals
3. Étudier la santé et la survie à long terme des nourrissons en relation avec la tuberculose maternelle et les issues défavorables de la grossesse

Méthodes Cadre de l'étude et participants Ce projet est mené dans des établissements de santé publique de la ville d'Adama, dans le centre de l'Éthiopie. Les participantes sont recrutées et suivies dans des cliniques de soins prénatals (CPN) jusqu'à l'accouchement. Après l'accouchement, leurs enfants sont suivis dans les cliniques du programme étendu de vaccination (PEV) ; un suivi continu des mères après la première visite postnatale a également lieu dans ces cliniques.

Toutes les procédures d'étude, y compris les entretiens, l'examen physique et la collecte du consentement éclairé, sont effectuées par le personnel de l'établissement de santé (infirmières et sages-femmes) dans les cliniques respectives. Les échantillons biologiques, y compris le sang et les expectorations, sont prélevés au laboratoire de l'établissement de santé respectif. Les échantillons d'étude sont transportés au Laboratoire Régional d'Adama. Dans ce laboratoire, des analyses supplémentaires et le stockage du plasma seront effectués.

Pour la supervision et le suivi de la collecte des données, ainsi que pour la saisie des données, le projet utilise le personnel et l'infrastructure d'une station de recherche sur le terrain établie à Adama depuis 2010 par le groupe de recherche.

Déroulement de l'étude Des visites d'étude programmées et non programmées peuvent avoir lieu pour les participants à ce projet. Les visites d'étude programmées coïncident avec les visites prénatales et postnatales de routine et les visites aux cliniques du PEV pour la vaccination du nourrisson conformément aux directives nationales. Des visites non programmées ont lieu en cas de symptômes évoquant une tuberculose active (selon les définitions de l'étude) chez la femme enceinte/postnatale/non enceinte, ou chez l'enfant, à tout moment entre ces visites de routine.

Consultations prénatales A l'inclusion, des informations structurées sur les conditions socio-démographiques, l'éducation, la profession et les indicateurs de pauvreté sont collectées ; ainsi que les antécédents médicaux (en particulier pour les détails obstétricaux, gynécologiques et liés à la tuberculose). Un examen physique et obstétrical est effectué. Outre les procédures d'étude et les investigations, les participants recevront des soins conformément aux directives éthiopiennes actuelles en matière de soins prénatals.

Lors de la visite d'inclusion, des échantillons de sang sont obtenus pour les soins de routine et pour les investigations spécifiques à l'étude de tous les participants. Au laboratoire de la formation sanitaire, les analyses suivantes sont réalisées : test rapide VIH, bandelette urinaire. Dix mL de sang veineux sont prélevés. Cet échantillon est utilisé pour l'analyse de la formule sanguine complète, du groupe sanguin/Rh, de la sérologie de la syphilis, de la créatinine et de la glycémie à jeun. Le plasma restant est aliquoté et stocké à -80°C pour des analyses de recherche qui sont effectuées à la fin de l'inclusion. Le sang est prélevé séparément pour le test QuantiFERON TB Plus (QFT), afin de déterminer la prévalence de l'ITL. Pour les 500 dernières femmes incluses dans l'étude, le test QFT est répété lors de la 3e visite de soins prénatals. Le sang des femmes séropositives pour la charge virale et le nombre de CD4 est prélevé à chaque visite programmée avant et après l'accouchement, sauf à partir de la 2e et de la 3e visite de soins prénatals.

Les participantes sont suivies quatre fois conformément aux visites prénatales ciblées recommandées par l'OMS jusqu'à l'accouchement ou le terme de la grossesse. Ils sont également invités à contacter la clinique de l'étude entre ces visites en cas d'événements liés à la santé. En cas d'accouchement (ou autre interruption involontaire de grossesse) dans un autre lieu que l'un des établissements de santé de l'étude, il leur est demandé de le communiquer à leur site d'étude pour d'autres examens de suivi.

Tous les participants suspectés de tuberculose active selon la définition de l'étude (indépendamment des résultats de Quantiferon) lors de l'inscription et/ou pendant le suivi sont invités à soumettre des échantillons pour les investigations bactériologiques de la tuberculose. Celles-ci englobent la culture liquide, la microscopie de frottis et la PCR (utilisant la technique Xpert MTB/RIF). Tous ces tests sont réalisés sur deux prélèvements consécutifs de crachats du matin. De plus, l'acquisition de sang pour le test QuantiFERON est répétée pour toutes les femmes examinées pour suspicion de tuberculose active.

Des aliquotes stockées de plasma incubé par Mtb seront analysées à la fin de l'inclusion pour détecter d'éventuels biomarqueurs sanguins de l'infection tuberculeuse pendant la grossesse. Ces analyses seront réalisées à l'aide de la technique ELISA et/ou Luminex, et elles incluront les marqueurs suivants d'activation immunitaire et d'inflammation : protéine C-réactive (CRP), néoptérine, récepteur soluble de l'urokinase-activateur du plasminogène (suPAR), protéine inductible par l'interféron 10 (IP-10).

Visites de suivi post-partum pour les femmes D'autres visites de suivi pour les femmes sont prévues 6 semaines et 9 mois après l'accouchement ou l'interruption de grossesse, coïncidant avec les visites de routine des enfants pour la vaccination. La première visite postnatale a lieu à la clinique de soins prénatals, tandis que toutes les visites suivantes ont lieu dans les cliniques PEV respectives (où le suivi des nourrissons a également lieu). Lors de la visite postnatale de 6 semaines, les détails de l'issue de l'accouchement sont enregistrés.

Pour enquêter sur les effets à long terme sur la santé après l'accouchement, les participants seront invités à venir pour d'autres visites annuelles avec des évaluations similaires jusqu'à 54 mois après l'interruption de grossesse. Lors de toutes les visites de suivi, les symptômes et les signes à l'examen physique seront enregistrés à l'aide de questionnaires structurés.

Lors de l'inclusion, et à plusieurs reprises lors des visites de suivi programmées, les participants sont informés des symptômes et des signes pouvant indiquer une tuberculose active. Les sujets de l'étude sont priés de contacter directement la clinique du site de l'étude (ANC pendant la période prénatale, PEV pendant la période postnatale) s'ils développent de tels symptômes pour des visites d'étude imprévues (afin d'évaluer l'incidence de la tuberculose active pendant le suivi).

Lors de toutes les visites, qu'elles soient programmées ou non, des tests bactériologiques (microscopie de frottis, test Xpert MTB/RIF et culture liquide) sont effectués conformément au protocole de l'étude si les critères de l'étude de cas pour une suspicion de tuberculose active sont remplis. Ces tests sont effectués sur deux échantillons de crachats du matin.

Si les participants à l'étude de cas ne viennent pas pour leurs visites d'étude prévues, ils sont contactés par téléphone par le personnel du site d'étude et/ou l'équipe de l'étude de recherche. Si la participante n'est pas joignable, sa personne de contact est contactée par téléphone. À mi-temps entre les visites prévues, les femmes sont contactées par téléphone par un membre de l'équipe de recherche locale pour évaluer si des événements de santé ou des symptômes compatibles avec la tuberculose se sont produits.

Des prélèvements répétés pour le test QFT seront effectués pour toutes les femmes 4 ans après l'inclusion (quels que soient les résultats QFT précédents), avec stockage du plasma incubé pour une analyse plus approfondie des marqueurs immunitaires de l'infection tuberculeuse.

Visites de suivi pour les nourrissons Si la mère a donné son consentement, les nourrissons sont enregistrés et inclus dans une cohorte distincte de suivi des nourrissons dès que possible après la naissance. Les détails de la naissance, y compris le mode d'accouchement, le poids, la taille, le score APGAR et le périmètre crânien sont enregistrés lors de l'inclusion du nourrisson. Le suivi des nourrissons inclus a lieu dans la clinique du PEV dans les établissements de santé respectifs de l'étude. Les visites de suivi sont programmées au même intervalle de temps que la mère, c'est-à-dire à 6 semaines et 9 mois, puis à des intervalles annuels compatibles avec les mères jusqu'à quatre ans et demi après la naissance. Les deux premières visites coïncident avec les visites de vaccination de routine. Lors de toutes les visites d'étude, les paramètres de croissance, de développement nutritionnel et neurologique sont enregistrés à l'aide de questionnaires structurés. En outre, des données sur les caractéristiques sociodémographiques, les événements liés à la santé et les détails de l'alimentation sont enregistrées, ainsi que des données sur l'exposition connue ou suspectée à la tuberculose.

Lors de l'inclusion, et à plusieurs reprises lors des visites de suivi programmées, les soignants sont informés des symptômes et des signes pouvant indiquer une tuberculose pédiatrique active. Les soignants des nourrissons de l'étude sont priés de contacter directement la clinique du PEV du site de l'étude si les nourrissons développent de tels symptômes pour des visites d'étude imprévues (afin d'évaluer l'incidence de la tuberculose active pendant le suivi).

Si les critères de suspicion de tuberculose sont remplis à tout moment au cours du suivi, des investigations bactériologiques (culture liquide, PCR et microscopie) seront effectuées sur des échantillons de lavage gastrique (ou de liquide céphalo-rachidien en cas de suspicion de méningite ; ou des prélèvements de ganglions lymphatiques à l'aiguille fine en cas de des adénopathies périphériques). Ces examens seront effectués par du personnel soignant formé au service de pédiatrie de l'hôpital régional d'Adama.

Des aliquotes de plasma stockées seront analysées à la fin de l'inclusion pour les biomarqueurs sanguins potentiels de la tuberculose chez les jeunes enfants. Ces analyses seront réalisées à l'aide de la technique ELISA et Luminex, et elles incluront les marqueurs suivants d'activation immunitaire et d'inflammation : protéine C-réactive (CRP), néoptérine, récepteur soluble de l'urokinase-activateur du plasminogène (suPAR).

Dans le cas où les nourrissons participants ne viennent pas pour leurs visites d'étude prévues, leurs gardiens sont contactés par téléphone par le personnel du site d'étude et/ou l'équipe de l'étude de recherche. Si le gardien n'est pas joignable, la personne de contact est contactée par téléphone. À mi-temps entre les visites prévues, les soignants sont contactés par téléphone par un enquêteur de l'étude pour évaluer si des événements de santé ou des symptômes compatibles avec la tuberculose se sont produits chez le nourrisson.

Définitions des études La suspicion de tuberculose active chez l'adulte est définie comme l'un des symptômes ou signes suivants : toux, fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids (sauf après l'accouchement), douleur thoracique, score de performance de Karnofsky réduit (après la grossesse), hypertrophie des ganglions lymphatiques périphériques, distension et/ou masse abdominale (pendant les périodes d'étude sans grossesse).

La suspicion de tuberculose pédiatrique active est définie comme l'un des symptômes ou signes suivants : toux, fièvre, sueurs nocturnes, douleur thoracique, hypertrophie des ganglions lymphatiques périphériques, distension et/ou masse abdominale, perte de poids, retard de croissance, retard de croissance, malnutrition chronique, raideur de la nuque, convulsions et perte de conscience L'infection tuberculeuse latente est définie comme un résultat QuantiFERON® TB Gold Plus positif (selon la plage de référence du fabricant), en l'absence de tuberculose active confirmée et/ou de critères tuberculose diagnostiquée cliniquement.

La tuberculose active confirmée est définie comme tout sujet présentant un résultat bactériologique positif (conformément à la directive nationale sur la tuberculose), quelles que soient les manifestations cliniques.

La tuberculose active cliniquement diagnostiquée est définie comme tout sujet sans résultats bactériologiques positifs pour la tuberculose, mais qui remplit les critères des lignes directrices nationales sur la tuberculose pour la tuberculose cliniquement diagnostiquée et qui est référé pour un traitement antituberculeux.

Les résultats défavorables de la grossesse sont définis comme le décès maternel ou infantile après l'inclusion jusqu'à 3 mois après l'interruption involontaire de la grossesse ; naissance prématurée (avant 37 semaines de gestation); avortement spontané; PE (tel que défini par la Société internationale pour l'étude de l'hypertension pendant la grossesse ; 25 ); RCIU ; hémorragie péri-partum.

La restriction de croissance intra-utérine est définie comme un écart de croissance du poids inférieur à 2 SD (-22 % ou inférieur au 3e quartile) à la naissance.

La tuberculose post-partum est définie comme une tuberculose active confirmée ou diagnostiquée cliniquement dans les 6 mois suivant l'interruption de grossesse.