Tuberkuloseinfeksjon hos kvinner i reproduktiv alder og deres spedbarn

Mål Det overordnede målet med dette prosjektet er å undersøke longitudinelle mønstre og konsekvenser av tuberkulose (TB)-infeksjon i en prospektiv kohort kvinner rekruttert under svangerskapet. Sammenhengen mellom mors TB-infeksjon og graviditetsutfall, samt spedbarns helse og utvikling, vil bli evaluert over tid.

Spesifikke mål

1. For å avgjøre om mors TB-infeksjon er assosiert med uønskede graviditetsutfall
2. For å bestemme overrisikoen for tilfeldig aktiv tuberkulose under graviditet og post-partum, med hensyn til forekomsten av latent tuberkuloseinfeksjon ved registrering i svangerskapsomsorgen
3. Å undersøke langsiktig helse og overlevelse hos spedbarn i forhold til mors tuberkulose og ugunstige graviditetsutfall

Metoder Studiemiljø og deltakere Dette prosjektet gjennomføres i offentlige helseinstitusjoner i byen Adama, Sentral-Etiopia. Deltakerne rekrutteres og følges ved fødselsklinikker (ANC) frem til fødsel. Etter fødselen blir barna fulgt på klinikker for utvidet program for immunisering (EPI); fortsatt oppfølging av mødrene etter første fødselsbesøk foregår også i disse klinikkene.

Alle studieprosedyrer, inkludert intervjuer, fysisk undersøkelse og innhenting av informert samtykke, utføres av helseinstitusjonsansatte (sykepleiere og jordmødre) i de respektive klinikkene. Biologiske prøver inkludert blod og oppspytt samles inn på det respektive helseinstitusjonens laboratorium. Studieprøver fraktes til Adama Regional Laboratory. Ved dette laboratoriet vil det bli gjort ytterligere analyser og lagring av plasma.

For veiledning og overvåking av datainnsamling, samt for dataregistrering, benytter prosjektet personale og infrastruktur i en feltforskningsstasjon som har vært etablert i Adama siden 2010 av forskningsgruppen.

Studieprosedyre Både planlagte og uplanlagte studiebesøk kan forekomme for deltakere i dette prosjektet. Planlagte studiebesøk faller sammen med rutinemessige prenatale og postnatale besøk og besøk ved EPI-klinikkene for spedbarnets vaksinering i henhold til nasjonale retningslinjer. Uplanlagte besøk forekommer ved symptomer som tyder på aktiv tuberkulose (i henhold til studiens definisjoner) hos den gravide/postnatale/ikke-gravide kvinnen, eller hos barnet, når som helst mellom disse rutinebesøkene.

Svangerskapsbesøk Ved inkludering samles det inn strukturert informasjon om sosiodemografiske forhold, utdanning, yrke og fattigdomsindikatorer; samt medisinsk historie (spesielt for obstetriske, gynekologiske og TB-relaterte detaljer). Fysisk og obstetrisk undersøkelse utføres. Bortsett fra studieprosedyrene og undersøkelsene, vil deltakerne motta omsorg i henhold til gjeldende etiopiske ANC-retningslinjer.

Ved inklusjonsbesøket innhentes blodprøver for rutinemessig behandling og for studiespesifikke undersøkelser fra alle deltakerne. Ved helseinstitusjonens laboratorium utføres følgende analyser: HIV-hurtigtest, urinpeilepinne. Ti mL venøst ​​blod samles inn. Denne prøven brukes til analyse av fullstendig blodtelling, blod/Rh-gruppe, syfilis-serologi, kreatinin og fastende glukose. Det gjenværende plasmaet alikvoteres og lagres ved -80°C for forskningsanalyser som utføres ved fullføring av inklusjonen. Blod samles separat for QuantiFERON TB Plus (QFT) testing, for å bestemme prevalensen av LTBI. For de siste 500 kvinnene som er inkludert i studien, gjentas QFT-testing ved 3. svangerskapsbesøk. Fra HIV-positive kvinner tas det blod for virusmengde og CD4-tall ved hvert planlagt besøk før og etter fødsel, bortsett fra 2. og 3. svangerskapsbesøk.

Deltakerne følges opp fire ganger i henhold til WHOs anbefalte fokuserte svangerskapsbesøk frem til fødsel eller graviditet. De er også instruert om å kontakte studieklinikken innimellom disse besøkene ved helserelaterte hendelser. Ved fødsel (eller annen utilsiktet svangerskapsavbrudd) et annet sted enn noen av studiehelsefasilitetene, bes de om å formidle dette til studiestedet sitt for videre oppfølgingsundersøkelser.

Alle deltakere med mistenkt aktiv tuberkulose i henhold til studiedefinisjonen (uavhengig av Quantiferon-resultater) ved påmelding og/eller under oppfølging blir bedt om å sende inn prøver for bakteriologiske tuberkuloseundersøkelser. Disse omfatter væskekultur, utstryksmikroskopi og PCR (ved bruk av Xpert MTB/RIF-teknikk). Alle disse testene er utført på to påfølgende morgensputumprøver. Dessuten gjentas blodinnsamling for QuantiFERON-testing for alle kvinner som er undersøkt for mistenkt aktiv tuberkulose.

Lagrede alikvoter av Mtb-inkubert plasma vil bli analysert ved slutten av inkluderingen for potensielle blodbiomarkører for TB-infeksjon under graviditet. Disse analysene vil bli utført ved bruk av ELISA og/eller Luminex-teknikk, og de vil inkludere følgende markører for immunaktivering og inflammasjon: C-reaktivt protein (CRP), neopterin, løselig urokinase-plasminogenaktivatorreseptor (suPAR), interferon-induserbart protein 10 (IP-10).

Postpartum oppfølgingsbesøk for kvinner Ytterligere oppfølgingsbesøk for kvinner er planlagt i 6 uker og 9 måneder etter fødsel eller svangerskapsavbrudd, sammenfallende med rutinemessige barnebesøk for vaksinasjon. Det første postnatale besøket finner sted på ANC-klinikken, mens alle påfølgende besøk finner sted på de respektive EPI-klinikkene (hvor spedbarnsoppfølging også skjer). Ved 6 ukers postnatal besøk registreres detaljer om leveringsresultatet.

For utredning av langsiktige helseeffekter etter fødsel vil deltakerne bli bedt om å komme på ytterligere årlige besøk med lignende vurderinger inntil 54 måneder etter svangerskapsavbrudd. Ved alle oppfølgingsbesøk vil symptomer og tegn på fysisk undersøkelse bli registrert ved hjelp av strukturerte spørreskjemaer.

Ved inkludering, og gjentatte ganger ved planlagte oppfølgingsbesøk, informeres deltakerne om symptomer og tegn som kan tyde på aktiv tuberkulose. Undersøkelsespersoner blir bedt om å kontakte studiestedets klinikk (ANC under svangerskapsperioden, EPI under postnatal perioden) direkte hvis de utvikler slike symptomer for ikke-planlagte studiebesøk (for å vurdere hendelse av aktiv TB under oppfølging).

Ved alle besøk, enten planlagte eller ikke-planlagte, utføres bakteriologisk testing (utstryksmikroskopi, Xpert MTB/RIF-analyse og flytende kultur) i henhold til studieprotokollen i tilfelle studiekriterier for mistenkt aktiv tuberkulose er oppfylt. Disse testene er utført på to morgensputumprøver.

I tilfelle studiedeltakere ikke kommer på sine planlagte studiebesøk, blir de kontaktet på telefon av studiestedets personale og/eller forskningsstudieteamet. Dersom deltakeren ikke kan nås, kontaktes hennes kontaktperson på telefon. Midt i mellom de planlagte besøkene blir kvinner kontaktet på telefon av et medlem av det lokale forskerteamet for å vurdere om det har oppstått helsehendelser eller symptomer som er forenlige med tuberkulose.

Gjentatt prøvetaking for QFT-testing vil bli utført for alle kvinner 4 år etter inkludering (uavhengig av tidligere QFT-resultater), med lagring av inkubert plasma for videre analyse av immunmarkører for TB-infeksjon.

Oppfølgingsbesøk for spedbarn Dersom det er gitt samtykke fra mor, registreres spedbarn og inngår i et eget spedbarnsoppfølgingskull så raskt som mulig etter fødsel. Fødselsdetaljer, inkludert leveringsmetode, vekt, lengde, APGAR-poengsum og hodeomkrets blir registrert ved inkludering av spedbarnet. Oppfølging av inkluderte spedbarn skjer i EPI-klinikken ved de respektive studiehelseinstitusjonene. Oppfølgingsbesøk planlegges med samme tidsintervall som mor, det vil si 6 uker og 9 måneder og deretter med årlige intervaller i samsvar med mødrene til fire og et halvt år etter fødselen. De to første besøkene sammenfaller med rutinemessige vaksinasjonsbesøk. Ved alle studiebesøk registreres parametere for vekst, ernæringsmessig og nevrologisk utvikling ved hjelp av strukturerte spørreskjemaer. I tillegg registreres data om sosiodemografiske egenskaper, helserelaterte hendelser og fôringsdetaljer, samt data om kjent eller mistenkt eksponering for tuberkulose.

Ved inkludering, og gjentatte ganger ved planlagte oppfølgingsbesøk, informeres vaktmestere om symptomer og tegn som kan indikere aktiv pediatrisk TB. Spedbarnsvakter i studien instrueres om å kontakte studiestedets EPI-klinikk direkte hvis spedbarnene utvikler slike symptomer for uplanlagte studiebesøk (for å vurdere hendelse av aktiv tuberkulose under oppfølging).

Hvis kriterier for mistanke om tuberkulose er oppfylt på noe tidspunkt under oppfølging av bakteriologiske undersøkelser (væskekultur, PCR og mikroskopi) vil det bli utført på mageskyllingsprøver (eller cerebrospinalvæske ved mistanke om hjernehinnebetennelse; eller finnåls lymfeknuteaspirasjoner i tilfelle av perifer lymfadenopati). Disse undersøkelsene vil bli utført av opplært helsepersonell ved Barneavdelingen, Adama Regional Hospital.

Lagrede alikvoter av plasma vil bli analysert ved slutten av inkluderingen for potensielle blodbiomarkører for TB hos små barn. Disse analysene vil bli utført ved bruk av ELISA og Luminex-teknikk, og de vil inkludere følgende markører for immunaktivering og inflammasjon: C-reaktivt protein (CRP), neopterin, løselig urokinase-plasminogenaktivatorreseptor (suPAR).

I tilfelle spedbarnsdeltakere ikke kommer på sine planlagte studiebesøk, kontaktes vaktmesterne deres på telefon av personalet på studiestedet og/eller forskningsstudieteamet. Dersom vaktmester ikke kan nås, kontaktes kontaktperson på telefon. Midt i mellom de planlagte besøkene blir vaktmestere kontaktet på telefon fra en studieetterforsker for å vurdere om det har oppstått helsehendelser eller symptomer som er forenlige med TB hos spedbarnet.

Studiedefinisjoner Mistenkt aktiv tuberkulose hos voksne er definert som noen av følgende symptomer eller funn: Hoste, feber, nattesvette, vekttap (unntatt etter fødsel), brystsmerter, redusert Karnofsky-ytelsesscore (etter graviditet), perifer lymfeknuteforstørrelse, abdominal distensjon og/eller abdominal masse (i studieperioder uten graviditet).

Mistanke om aktiv tuberkulose hos barn er definert som et av følgende symptomer eller funn: Hoste, feber, nattesvette, brystsmerter, perifer lymfeknuteforstørrelse, abdominal distensjon og/eller masse, vekttap, dårlig vekstutvikling, svikt i å trives, akutt eller kronisk underernæring, nakkestivhet, anfall og tap av bevissthet Latent TB-infeksjon er definert som et positivt QuantiFERON® TB Gold Plus-resultat (i henhold til produsentens referanseområde), i fravær av bekreftet aktiv TB og/eller nasjonale TB-retningslinjer for klinisk diagnostisert TB.

Bekreftet aktiv tuberkulose er definert som ethvert individ med positivt bakteriologisk resultat (i henhold til den nasjonale TB-retningslinjen), uavhengig av kliniske manifestasjoner.

Klinisk diagnostisert aktiv tuberkulose er definert som alle personer uten positive bakteriologiske resultater for tuberkulose, men som oppfyller nasjonale retningslinjer for tuberkulose for klinisk diagnostisert tuberkulose, og som henvises til behandling mot tuberkulose.

Uønskede graviditetsutfall er definert som mors- eller spedbarnsdød etter inkludering inntil 3 måneder etter utilsiktet svangerskapsavbrudd; prematur fødsel (før 37 svangerskapsuker); spontanabort; PE (som definert av International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy; 25); IUGR; peri-partum blødning.

Intra uterin vekstbegrensning er definert som vekstavvik av vekt under 2 SD (-22 % eller under 3. kvartil) ved fødselen.

Post-partum TB er definert som bekreftet eller klinisk diagnostisert aktiv TB innen 6 måneder etter svangerskapsavbrudd.