Tuberkuloseinfektion hos kvinder i den fødedygtige alder og deres spædbørn

Formål Det overordnede formål med dette projekt er at undersøge longitudinelle mønstre og konsekvenser af tuberkulose (TB) infektion i en prospektiv kohorte af kvinder rekrutteret under graviditet. Sammenhængen mellem moder-TB-infektion og graviditetsresultater samt spædbørns sundhed og udvikling vil blive evalueret over tid.

Specifikke mål

1. For at afgøre, om TB-infektion hos moderen er forbundet med ugunstige graviditetsresultater
2. At bestemme overrisikoen for hændelig aktiv TB under graviditet og post-partum med hensyn til forekomsten af ​​latent TB-infektion ved registrering i svangerskabspleje
3. At undersøge langsigtet sundhed og overlevelse hos spædbørn i forhold til moder-TB og ugunstige graviditetsresultater

Metoder Studiemiljø og deltagere Dette projekt udføres i offentlige sundhedsfaciliteter i byen Adama, det centrale Etiopien. Deltagerne rekrutteres og følges på svangreklinikker (ANC) indtil fødslen. Efter fødslen følges deres børn på klinikker for udvidet program for immunisering (EPI); fortsat opfølgning af mødrene efter det første fødselsbesøg foregår også på disse klinikker.

Alle undersøgelsesprocedurer, herunder samtaler, fysisk undersøgelse og indsamling af informeret samtykke, udføres af sundhedsinstitutionens personale (sygeplejersker og jordemødre) i de respektive klinikker. Biologiske prøver, inklusive blod og opspyt, indsamles på det respektive sundhedsinstitutions laboratorium. Undersøgelsesprøver transporteres til Adama Regional Laboratory. På dette laboratorium vil der blive foretaget yderligere analyser og opbevaring af plasma.

Til supervision og overvågning af dataindsamling, samt til dataindtastning, anvender projektet personale og infrastruktur i en feltforskningsstation, som siden 2010 er etableret i Adama af forskergruppen.

Studieprocedure Både planlagte og ikke-planlagte studiebesøg kan forekomme for deltagere i dette projekt. Planlagte studiebesøg falder sammen med rutinemæssige fødsels- og postnatale besøg og besøg på EPI-klinikker for spædbarnets immunisering efter nationale retningslinjer. Uplanlagte besøg forekommer i tilfælde af symptomer, der tyder på aktiv TB (ifølge undersøgelsens definitioner) hos den gravide/postnatale/ikke-gravide kvinde eller hos barnet på et hvilket som helst tidspunkt mellem disse rutinebesøg.

Svangerskabsbesøg Ved inklusion indsamles struktureret information om sociodemografiske forhold, uddannelse, erhverv og fattigdomsindikatorer; samt sygehistorie (især for obstetriske, gynækologiske og TB-relaterede detaljer). Fysisk og obstetrisk undersøgelse udføres. Udover undersøgelsesprocedurerne og undersøgelserne vil deltagerne modtage pleje i henhold til gældende etiopiske ANC-retningslinjer.

Ved inklusionsbesøget udtages blodprøver til rutinemæssig pleje og til studiespecifikke undersøgelser fra alle deltagere. På sundhedsanstaltens laboratorium udføres følgende analyser: HIV-hurtigtest, urinpind. Ti mL venøst ​​blod opsamles. Denne prøve bruges til analyse af fuldstændigt blodtal, blod/Rh-gruppe, syfilis-serologi, kreatinin og fastende glukose. Det resterende plasma uddeles i alikvoter og opbevares ved -80°C til forskningsanalyser, der udføres ved afslutningen af ​​inklusion. Blod opsamles separat til QuantiFERON TB Plus (QFT) test for at bestemme prævalensen af ​​LTBI. For de sidste 500 kvinder, der er inkluderet i undersøgelsen, gentages QFT-testning ved det 3. svangerskabsbesøg. Fra HIV-positive kvinder udtages blod for viral belastning og CD4-tal ved hvert planlagt besøg før og efter fødslen undtagen fra 2. og 3. svangerskabsbesøg.

Deltagerne følges op fire gange i overensstemmelse med WHOs anbefalede fokuserede svangerskabsbesøg indtil fødslen eller graviditeten. De pålægges også at kontakte studieklinikken mellem disse besøg i tilfælde af helbredsrelaterede hændelser. I tilfælde af fødslen (eller anden utilsigtet afbrydelse af graviditeten) et andet sted end nogen af ​​undersøgelsens sundhedsfaciliteter, bedes de meddele dette til deres studiested for yderligere opfølgende undersøgelser.

Alle deltagere med formodet aktiv TB i henhold til undersøgelsens definition (uanset Quantiferon-resultater) ved tilmelding og/eller under opfølgning bedes indsende prøver til bakteriologisk TB-undersøgelser. Disse omfatter væskekultur, udstrygningsmikroskopi og PCR (ved brug af Xpert MTB/RIF-teknik). Alle disse tests udføres på to på hinanden følgende morgenopspytprøver. Desuden gentages indsamling af blod til QuantiFERON-testning for alle kvinder, der er undersøgt for formodet aktiv TB.

Lagrede alikvoter af Mtb-inkuberet plasma vil blive analyseret ved slutningen af ​​inklusion for potentielle blodbiomarkører for TB-infektion under graviditet. Disse analyser vil blive udført ved hjælp af ELISA og/eller Luminex teknik, og de vil omfatte følgende markører for immunaktivering og inflammation: C-reaktivt protein (CRP), neopterin, opløselig urokinase-plasminogen aktivatorreceptor (suPAR), interferon-inducerbart protein 10 (IP-10).

Postpartum opfølgningsbesøg for kvinder Yderligere opfølgningsbesøg for kvinder er planlagt til 6 uger og 9 måneder efter fødslen eller afbrydelse af graviditeten, faldende sammen med de rutinemæssige børnebesøg til immunisering. Det første postnatale besøg foregår på ANC-klinikken, hvorimod alle efterfølgende besøg foregår på de respektive EPI-klinikker (hvor spædbarnsopfølgning også forekommer). Ved 6 ugers postnatal besøg registreres detaljer om leveringsresultatet.

Til undersøgelse af langsigtede helbredseffekter efter fødslen vil deltagerne blive bedt om at komme til yderligere årlige besøg med lignende vurderinger indtil 54 måneder efter graviditetsafbrydelsen. Ved alle opfølgningsbesøg vil symptomer og tegn på fysisk undersøgelse blive registreret ved hjælp af strukturerede spørgeskemaer.

Ved inklusion og gentagne gange ved planlagte opfølgningsbesøg informeres deltagerne om symptomer og tegn, der kan indikere aktiv TB. Undersøgelsespersoner instrueres i at kontakte undersøgelsesstedets klinik (ANC under prænatal periode, EPI under postnatal periode), hvis de udvikler sådanne symptomer til uplanlagte undersøgelsesbesøg (for at vurdere hændende aktiv TB under opfølgning).

Ved alle besøg, uanset om de er planlagte eller uplanlagte, udføres bakteriologisk testning (smear-mikroskopi, Xpert MTB/RIF-assay og flydende dyrkning) i henhold til undersøgelsesprotokollen, hvis casestudiekriterierne for formodet aktiv TB er opfyldt. Disse tests udføres på to morgensputumprøver.

Hvis deltagerne i casestudiet ikke kommer til deres planlagte studiebesøg, kontaktes de telefonisk af undersøgelsesstedets personale og/eller forskningsundersøgelsesteamet. Hvis deltageren ikke kan nås, kontaktes hendes kontaktperson telefonisk. Midt i tiden mellem de planlagte besøg bliver kvinder kontaktet telefonisk af et medlem af det lokale forskerhold for at vurdere, om der er opstået helbredsbegivenheder eller symptomer, der er forenelige med TB.

Gentagen prøvetagning til QFT-testning vil blive udført for alle kvinder 4 år efter inklusion (uanset tidligere QFT-resultater), med opbevaring af inkuberet plasma til yderligere analyse af immunmarkører for TB-infektion.

Opfølgningsbesøg for spædbørn Hvis der er givet samtykke fra moderen, registreres spædbørn og indgår i en særskilt spædbørnsopfølgningsårgang hurtigst muligt efter fødslen. Fødselsoplysninger, herunder leveringsmetode, vægt, længde, APGAR-score og hovedomkreds registreres ved inklusion af spædbarnet. Opfølgning af inkluderede spædbørn foregår i EPI-klinikken på de respektive studiesundhedsfaciliteter. Opfølgningsbesøg planlægges med samme tidsinterval som moderen, det vil sige 6 uger og 9 måneder og efterfølgende med årlige intervaller i overensstemmelse med mødrene indtil fire et halvt år efter fødslen. De to første besøg falder sammen med rutinemæssige immuniseringsbesøg. Ved alle studiebesøg registreres parametre for vækst, ernæring og neurologisk udvikling ved hjælp af strukturerede spørgeskemaer. Derudover registreres data om sociodemografiske karakteristika, helbredsrelaterede hændelser og fodringsdetaljer samt data om kendt eller formodet eksponering for tuberkulose.

Ved inklusion og gentagne gange ved planlagte opfølgningsbesøg informeres viceværten om symptomer og tegn, der kan indikere aktiv pædiatrisk TB. Spædbørnsplejere i undersøgelsen instrueres i at kontakte undersøgelsesstedets EPI-klinik direkte, hvis spædbørnene udvikler sådanne symptomer til uplanlagte undersøgelsesbesøg (for at vurdere hændende aktiv TB under opfølgning).

Hvis kriterier for mistanke om tuberkulose er opfyldt på noget tidspunkt under opfølgende bakteriologiske undersøgelser (væskekultur, PCR og mikroskopi) vil der blive udført på maveskylningsprøver (eller cerebrospinalvæske i tilfælde af mistanke om meningitis; eller finnålede lymfeknudeaspirater i tilfælde af af perifer lymfadenopati). Disse undersøgelser vil blive udført af uddannet sundhedspersonale på afdelingen for pædiatri, Adama Regional Hospital.

Lagrede alikvoter af plasma vil blive analyseret ved slutningen af ​​inklusion for potentielle blodbiomarkører for TB hos små børn. Disse analyser vil blive udført ved hjælp af ELISA og Luminex teknik, og de vil omfatte følgende markører for immunaktivering og inflammation: C-reaktivt protein (CRP), neopterin, opløselig urokinase-plasminogen aktivator receptor (suPAR).

Hvis spædbørnsdeltagere ikke kommer til deres planlagte studiebesøg, kontaktes deres viceværter telefonisk af undersøgelsesstedets personale og/eller forskningsundersøgelsesteamet. Hvis viceværten ikke kan nås, kontaktes kontaktpersonen telefonisk. Midt i tiden mellem de planlagte besøg kontaktes viceværterne telefonisk fra en undersøgelsesforsker for at vurdere, om der er opstået helbredsbegivenheder eller symptomer, der er forenelige med TB, hos spædbarnet.

Undersøgelsesdefinitioner Mistænkt aktiv TB hos voksne defineres som ethvert af følgende symptomer eller fund: Hoste, feber, nattesved, vægttab (undtagen efter fødslen), brystsmerter, nedsat Karnofsky præstationsscore (efter graviditet), perifer lymfeknudeforstørrelse, abdominal udspiling og/eller abdominal masse (i undersøgelsesperioder uden graviditet).

Mistænkt pædiatrisk aktiv TB defineres som et af følgende symptomer eller fund: Hoste, feber, nattesved, brystsmerter, perifer lymfeknudeforstørrelse, abdominal udspilning og/eller masse, vægttab, dårlig vækstudvikling, manglende trives, akut eller kronisk underernæring, nakkestivhed, kramper og bevidsthedstab Latent TB-infektion defineres som et positivt QuantiFERON® TB Gold Plus-resultat (i henhold til producentens referenceområde), i mangel af bekræftet aktiv TB og/eller nationale TB-retningslinjer for kriterier for klinisk diagnosticeret TB.

Bekræftet aktiv TB defineres som ethvert individ med et positivt bakteriologisk resultat (i henhold til den nationale TB-retningslinje), uanset kliniske manifestationer.

Klinisk diagnosticeret aktiv TB er defineret som ethvert forsøgsperson uden positive bakteriologiske resultater for TB, men som opfylder nationale TB-retningslinjer for klinisk diagnosticeret TB, og som er henvist til anti-TB-behandling.

Uønskede graviditetsudfald er defineret som mødre- eller spædbarnsdød efter inklusion indtil 3 måneder efter utilsigtet afbrydelse af graviditeten; for tidlig fødsel (før 37 svangerskabsuger); spontan abort; PE (som defineret af International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy; 25); IUGR; peri-partum blødning.

Intra uterin vækstrestriktion er defineret som vækstafvigelse af vægt under 2 SD (-22 % eller under 3. kvartil) ved fødslen.

Post-partum TB er defineret som bekræftet eller klinisk diagnosticeret aktiv TB inden for 6 måneders perioden efter graviditetsafbrydelse.