Туберкулезная инфекция у женщин репродуктивного возраста и их детей

Цель Общая цель этого проекта заключается в изучении лонгитюдных моделей и последствий туберкулезной (ТБ) инфекции в предполагаемой когорте женщин, набранных во время беременности. Взаимосвязь между инфицированием матери ТБ и исходами беременности, а также здоровьем и развитием младенцев будет оцениваться с течением времени.

Конкретные цели

1. Определить, связана ли материнская инфекция туберкулеза с неблагоприятными исходами беременности
2. Определить избыточный риск заболеваемости активным туберкулезом во время беременности и в послеродовом периоде с учетом распространенности латентной туберкулезной инфекции при постановке на учет в женскую консультацию.
3. Изучить долгосрочное здоровье и выживаемость младенцев в связи с материнским туберкулезом и неблагоприятными исходами беременности.

Методы Место проведения исследования и участники Этот проект проводится в государственных медицинских учреждениях города Адама, Центральная Эфиопия. Участников набирают и сопровождают в клиниках дородовой помощи (ДНП) до родов. После родов их дети наблюдаются в клиниках по расширенной программе иммунизации (РПИ); В этих клиниках также осуществляется дальнейшее наблюдение за матерями после первого послеродового визита.

Все процедуры исследования, включая интервью, медицинский осмотр и получение информированного согласия, выполняются персоналом медицинского учреждения (медсестрами и акушерками) в соответствующих клиниках. Биологические образцы, включая кровь и мокроту, собираются в лаборатории соответствующего медицинского учреждения. Образцы для исследования доставляются в региональную лабораторию Адама. В этой лаборатории будут проводиться дополнительные анализы и хранение плазмы.

Для надзора и мониторинга сбора данных, а также для ввода данных проект использует персонал и инфраструктуру полевой исследовательской станции, которая была создана в Адаме исследовательской группой с 2010 года.

Процедура исследования Для участников этого проекта могут иметь место как запланированные, так и внеплановые ознакомительные визиты. Запланированные исследовательские визиты совпадают с обычными дородовыми и послеродовыми посещениями, а также посещениями клиник РПИ для иммунизации младенцев в соответствии с Национальными рекомендациями. Внеплановые визиты проводятся в случае появления симптомов, указывающих на наличие активного ТБ (в соответствии с определениями исследования), у беременной/послеродовой/небеременной женщины или у ребенка в любое время между этими плановыми визитами.

Посещения дородовой помощи При включении собирается структурированная информация о социально-демографических условиях, образовании, роде занятий и показателях бедности; а также анамнез (в частности, для акушерских, гинекологических и связанных с туберкулезом подробностей). Проводится физикальное и акушерское обследование. Помимо процедур исследования и исследований, участники будут получать помощь в соответствии с действующими руководящими принципами ANC Эфиопии.

Во время визита для включения у всех участников берут образцы крови для рутинной помощи и для специальных исследований. В лаборатории ЛПУ проводятся следующие анализы: экспресс-тест на ВИЧ, тест-полоска мочи. Забирают 10 мл венозной крови. Этот образец используется для анализа общего анализа крови, группы крови/Rh, серологии сифилиса, креатинина и глюкозы натощак. Оставшуюся плазму делят на аликвоты и хранят при -80°С для исследовательских анализов, которые проводят по завершении включения. Кровь берется отдельно для тестирования QuantiFERON TB Plus (QFT) с целью определения распространенности ЛТБИ. Для последних 500 женщин, включенных в исследование, тестирование QFT повторяется при 3-м посещении дородового наблюдения. У ВИЧ-позитивных женщин кровь на вирусную нагрузку и количество CD4 берут при каждом запланированном посещении до и после родов, за исключением 2-го и 3-го визитов для дородового наблюдения.

Участники наблюдались четыре раза в соответствии с рекомендованными ВОЗ целенаправленными дородовыми визитами до родов или срока беременности. Им также предписано связываться с исследовательской клиникой в ​​промежутках между этими посещениями в случае событий, связанных со здоровьем. В случае родов (или другого непреднамеренного прерывания беременности) в месте, отличном от любого из исследуемых медицинских учреждений, их просят сообщить об этом в исследовательский центр для дальнейшего наблюдения.

Всех участников с подозрением на активный ТБ в соответствии с определением исследования (независимо от результатов Quantiferon) при включении в исследование и/или во время последующего наблюдения просят предоставить образцы для бактериологического исследования ТБ. К ним относятся жидкие культуры, микроскопия мазка и ПЦР (с использованием методики Xpert MTB/RIF). Все эти тесты выполняются на двух последовательных образцах утренней мокроты. Кроме того, забор крови для исследования QuantiFERON повторяется у всех женщин, обследованных на предмет подозрения на активный ТБ.

Сохраненные аликвоты плазмы, инкубированной с Mtb, будут проанализированы в конце включения на наличие потенциальных биомаркеров крови ТБ-инфекции во время беременности. Эти анализы будут проводиться с использованием методики ELISA и/или Luminex, и они будут включать следующие маркеры иммунной активации и воспаления: С-реактивный белок (СРБ), неоптерин, растворимый рецептор урокиназы-активатора плазминогена (suPAR), интерферон-индуцируемый белок. 10 (ИП-10).

Послеродовые контрольные визиты для женщин Дальнейшие контрольные визиты для женщин планируются через 6 недель и 9 месяцев после родов или прерывания беременности, что совпадает с плановыми посещениями детей для иммунизации. Первый послеродовой визит проводится в клинике ДРП, тогда как все последующие визиты проводятся в соответствующих клиниках РПИ (где также проводится последующее наблюдение за младенцами). При посещении через 6 недель после родов регистрируются подробности исхода родов.

Для изучения долгосрочных последствий для здоровья после родов участников попросят приходить для дальнейших ежегодных посещений с аналогичными оценками до 54 месяцев после прерывания беременности. Во время всех последующих посещений симптомы и признаки физического осмотра будут регистрироваться с использованием структурированных вопросников.

При включении и неоднократно во время плановых контрольных посещений участников информируют о симптомах и признаках, которые могут указывать на активный ТБ. Испытуемых проинструктировали обращаться в клинику исследовательского центра (ANC в антенатальный период, EPI в постнатальный период) напрямую, если у них появляются такие симптомы для незапланированных визитов в рамках исследования (для оценки случая активного ТБ во время последующего наблюдения).

При всех визитах, как плановых, так и внеплановых, бактериологическое исследование (микроскопия мазка, анализ Xpert MTB/RIF и жидкая культура) проводится в соответствии с протоколом исследования при соблюдении критериев исследования для подозрения на активный ТБ. Эти тесты выполняются на двух образцах утренней мокроты.

В случае, если участники исследования не приходят на запланированные учебные визиты, с ними связываются по телефону сотрудники исследовательского центра и/или исследовательская группа. Если с участницей невозможно связаться, ее контактное лицо связывается по телефону. В промежутках между запланированными визитами с женщинами связывается по телефону член местной исследовательской группы, чтобы оценить, произошли ли какие-либо события или симптомы, характерные для ТБ.

Повторный забор для QFT-тестирования будет проводиться у всех женщин через 4 года после включения (независимо от предыдущих результатов QFT) с сохранением инкубированной плазмы для дальнейшего анализа иммунных маркеров туберкулезной инфекции.

Последующие посещения младенцев Если мать дала согласие, младенцы регистрируются и включаются в отдельную группу наблюдения младенцев как можно скорее после рождения. Детали рождения, в том числе способ родоразрешения, вес, длина тела, оценка по шкале Апгар и окружность головы, регистрируются при включении младенца. Последующее наблюдение за включенными младенцами проводится в клинике РПИ в соответствующих медицинских учреждениях исследования. Последующие визиты назначаются с тем же интервалом времени, что и мать, то есть через 6 недель и 9 месяцев, а затем с ежегодными интервалами, соответствующими матерям, до четырех с половиной лет после рождения. Два первых визита совпадают с плановыми визитами для иммунизации. Во время всех учебных посещений параметры роста, питания и неврологического развития регистрируются с использованием структурированных вопросников. Кроме того, регистрируются данные о социально-демографических характеристиках, событиях, связанных со здоровьем, и данные о кормлении, а также данные об известных или предполагаемых контактах с ТБ.

При включении и неоднократно во время запланированных контрольных посещений лица, осуществляющие уход, информируются о симптомах и признаках, которые могут указывать на активный детский ТБ. Лица, осуществляющие уход за младенцами в ходе исследования, проинструктированы напрямую связываться с клиникой EPI в исследовательском центре, если у младенцев появляются такие симптомы во время незапланированных визитов в рамках исследования (для оценки случая активного ТБ во время последующего наблюдения).

Если критерии подозрения на ТБ будут соблюдены в любое время во время последующего наблюдения, будут выполнены бактериологические исследования (жидкая культура, ПЦР и микроскопия) на образцах лаважа желудка (или спинномозговой жидкости в случае подозрения на менингит; или тонкоигольной аспирации лимфатических узлов в случае периферической лимфаденопатии). Эти исследования будут проводиться обученным медицинским персоналом отделения педиатрии районной больницы Адама.

Сохраненные аликвоты плазмы будут проанализированы в конце включения на наличие потенциальных биомаркеров крови туберкулеза у детей младшего возраста. Эти анализы будут проводиться с использованием методик ИФА и Luminex, и они будут включать следующие маркеры иммунной активации и воспаления: С-реактивный белок (СРБ), неоптерин, растворимый рецептор урокиназы-активатора плазминогена (suPAR).

В случае, если младенцы-участники не приходят на запланированные учебные визиты, с их опекунами связываются по телефону сотрудники исследовательского центра и / или исследовательская группа. Если связаться с смотрителем не удается, контактное лицо связывается по телефону. В промежутке между запланированными визитами с лицами, осуществляющими уход, связывается по телефону исследователь, чтобы оценить, произошли ли какие-либо события или симптомы, характерные для туберкулеза, у младенца.

Определения исследования Подозрение на активный ТБ у взрослых определяется как любой из следующих симптомов или признаков: кашель, лихорадка, ночная потливость, потеря веса (за исключением периода после родов), боль в груди, снижение показателей по шкале Карновского (после беременности), увеличение периферических лимфатических узлов, абдоминальное вздутие живота и/или масса живота (в периоды исследования без беременности).

Подозрение на активный туберкулез у детей определяется как любой из следующих симптомов или признаков: кашель, лихорадка, ночная потливость, боль в груди, увеличение периферических лимфатических узлов, вздутие и/или увеличение живота, потеря веса, замедление роста, задержка развития, острое или хроническое недоедание, ригидность затылочных мышц, судороги и потеря сознания. Латентная туберкулезная инфекция определяется как положительный результат теста QuantiFERON® TB Gold Plus (в соответствии с референсным диапазоном производителя) при отсутствии подтвержденного активного туберкулеза и/или национальных рекомендаций по туберкулезу для клинически диагностированный туберкулез.

Подтвержденный активный ТБ определяется как любой субъект с положительным бактериологическим результатом (согласно национальному руководству по ТБ), независимо от клинических проявлений.

Клинически диагностированный активный ТБ определяется как любой субъект без положительных бактериологических результатов на ТБ, но отвечающий критериям национального руководства по ТБ для клинически диагностированного ТБ и направленный на противотуберкулезное лечение.

Неблагоприятные исходы беременности определяются как материнская или младенческая смерть после включения до 3 месяцев после непреднамеренного прерывания беременности; преждевременные роды (до 37 недель беременности); самопроизвольный аборт; ТЭЛА (согласно определению Международного общества изучения гипертонии у беременных; 25); ЮГР; периродовое кровотечение.

Задержка внутриутробного развития определяется как отклонение массы тела ниже 2 SD (-22% или ниже 3-го квартиля) при рождении.

Послеродовой ТБ определяется как подтвержденный или клинически диагностированный активный ТБ в течение 6 месяцев после прерывания беременности.