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Évaluer l'efficacité au-delà de la progression du vémurafénib + cobimétinib associé au traitement local par rapport au traitement de deuxième ligne chez les patients atteints de mélanome métastatique BRAFV600+ en progression focale avec le traitement de première ligne + vémurafénib + cobimétinib.

1 décembre 2021 mis à jour par: Intergruppo Melanoma Italiano

Une évaluation de l'efficacité au-delà de la progression du vémurafénib associé au cobimétinib associé à un traitement local par rapport au traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un mélanome métastatique à mutation BRAFV600 positive en progression focale avec le vémurafénib et le cobimétinib combinés de première intention.

Le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité au-delà de la progression du vemurafenib associé au cobimetinib associé à un traitement local par rapport au traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un mélanome métastatique porteur d'une mutation BRAFV600 en progression focale avec le vemurafenib et le cobimetinib combinés en première ligne.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le mélanome est une tumeur cutanée hétérogène, caractérisée par des mutations de différents oncogènes. Près de la moitié des patients atteints de mélanome avancé ont une mutation génétique de la sérine-thréonine kinase BRAF. Au cours des 5 dernières années, deux inhibiteurs de BRAF ciblant ces mutations, le vemurafenib et le dabrafenib, ont montré des taux élevés de réponse rapide dans les études de phase II et III. Cependant, la durée des réponses est limitée chez la plupart des patients en raison du développement d'une résistance acquise. Les mécanismes de résistance au traitement par inhibiteur de BRAF sont divers et comprennent la réactivation de la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) dans plus des deux tiers des tumeurs, ainsi que la promotion de réseaux de signalisation parallèles.

Récemment, la combinaison de médicaments était supérieure en termes de réponses, de survie sans progression (PFS) et de survie globale (OS) par rapport à la monothérapie.

Les données d'études récentes confirment le bénéfice clinique de l'association du Vemurafenib au cobimetinib et soutiennent l'utilisation de l'association comme approche standard de première ligne pour améliorer la survie des patients.

L'objectif de cette étude de phase II, randomisée, en ouvert, est d'évaluer l'efficacité, en termes de survie globale, du vemurafenib associé au cobimetinib associé à un traitement local par rapport à un traitement de deuxième ligne, chez des patients atteints d'un mélanome métastatique porteur d'une mutation BRAFV600 en progression focale avec le vemurafenib et le cobimetinib combinés en première intention.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

120

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Italie
      • Milano, Italie, 20141
        • Istituto Europeo di Oncologia - Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori Rari
      • Roma, Italie, 00144
        • Istituti Fisioterapici Ospitalieri - IFO - Istituto "Regina Elena"
      • Roma, Italie, 00167
        • IDI Istituto Dermopatico Immacolata
    • BA
      • Bari, BA, Italie, 70124
        • Istituto dei Tumori "Giovanni Paolo II"
    • BG
      • Bergamo, BG, Italie, 24127
        • Asst Papa Giovanni Xxiii
    • BO
      • Bologna, BO, Italie, 40138
        • Policlinico Sant'Orsola Malpighi
    • FC
      • Meldola, FC, Italie, 47014
        • IRCCS IRST Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
    • GE
      • Genova, GE, Italie, 16132
        • Ospedale Policlinico San Martino
    • ME
      • Taormina, ME, Italie, 98039
        • P.O. di Taormina - Azienda Sanitaria Provinciale di Messina
    • MI
      • Milano, MI, Italie, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
    • PD
      • Padova, PD, Italie, 35128
        • Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
    • PI
      • Pisa, PI, Italie, 56125
        • Ospedale S. Chiara - A.O.U. Pisana
    • SI
      • Siena, SI, Italie, 53100
        • A.O.U.S. Policlinico "Le Scotte"
    • TO
      • Torino, TO, Italie, 10126
        • P.O. San Lazzaro - A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino - Molinette

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients atteints de mélanome histologiquement confirmé, soit un mélanome métastatique de stade IIIc non résécable, soit de stade IV, tel que défini par l'American Joint Committee on Cancer 7e édition
  • Patients précédemment non traités pour un mélanome métastatique
  • Documentation du statut positif à la mutation BRAFV600 dans le tissu tumoral du mélanome (échantillons tumoraux d'archives ou nouvellement obtenus) par un test mutationnel validé
  • Statut de performance adéquat pour recevoir un traitement par vemurafenib et cobimetinib tel que déterminé par le médecin traitant
  • Patient masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans
  • Capable de participer et disposé à donner un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée au traitement et à se conformer aux directives de traitement

  • Fonction adéquate des organes cibles, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant la première dose du traitement médicamenteux du programme :

    1. Bilirubine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).

    2. AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 3 x LSN, avec les exceptions suivantes :

      • Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT ≤ 5 x LSN.
      • Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN.
    3. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 ml/min sur la base de la ClCr mesurée à partir d'un prélèvement d'urine sur 24 heures ou d'une estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockroft-Gault.
  • Les patientes en âge de procréer et les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter de toujours utiliser deux formes efficaces de contraception pendant la thérapie du programme et pendant au moins 6 mois après la fin de la thérapie du programme
  • Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer
  • Le patient doit être capable d'avaler des comprimés
  • Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique qui entraverait potentiellement l'observance du schéma thérapeutique
  • Le patient ne participe pas actuellement à d'autres essais cliniques

Critère d'exclusion:

  • Radiothérapie palliative dans les 7 jours précédant la première dose du programme de traitement
  • Patientes atteintes d'une tumeur maligne active (autre qu'un mélanome avec mutation BRAF) ou d'une tumeur maligne antérieure au cours des 3 dernières années, à l'exception des patientes atteintes d'un mélanome réséqué, d'un CBC réséqué, d'un CSC cutané réséqué, d'un mélanome in situ réséqué, d'un carcinome in situ réséqué du col de l'utérus et carcinome in situ du sein
  • Preuve d'une pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine / choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR), d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire
  • Facteur de risque systémique d'OVR, y compris glaucome non contrôlé, hypercholestérolémie non contrôlée, hypertriglycéridémie ou hyperglycémie

  • Antécédents de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif, y compris les éléments suivants :

    1. Angor instable actuel.
    2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe 2 ou supérieure de la New York Heart Association.
    3. Antécédents de syndrome du QT long congénital ou moyen (moyenne des mesures en triple) QTcF ≥ 450 msec au départ ; présence de dysrythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives ≥ Grade 2.
    4. Hypertension non contrôlée ≥ Grade 2 (les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée avec des anti-hypertenseurs jusqu'à ≤ Grade 1 sont éligibles).
    5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN) ou inférieure à 50 %, selon la valeur la plus basse
  • Maladie systémique actuelle grave et non maîtrisée
  • Chirurgie majeure ou blessure traumatique dans les 14 jours précédant la première dose du traitement du programme
  • Antécédents de malabsorption ou d'une autre condition qui interférerait avec l'absorption des médicaments du programme
  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
  • Femmes enceintes ou allaitantes

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Combinaison expérimentale au-delà de la progression focale
Traitement local (c.-à-d. chirurgie, radiothérapie) + Comprimés de Vemurafenib 240mg (4 comprimés/2 fois par jour pendant 28 jours consécutifs) + Comprimés de Cobimetinib 20mg (3 comprimés/jour pendant 21 jours consécutifs) au-delà de la progression focale.
Autre: Combinaison expérimentale au-delà de la progression focale

Vemurafenib est pris sur un cycle de 28 jours. Chaque dose consiste en quatre comprimés de 240 mg (960 mg) deux fois par jour pendant 28 jours consécutifs. La première dose doit être prise le matin et la deuxième dose le soir environ 12 heures plus tard. Chaque dose peut être prise avec ou sans repas. Les comprimés de vémurafénib doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être mâchés ni écrasés.

Le cobimetinib est pris selon un cycle de 28 jours. Chaque dose consiste en trois comprimés de 20 mg (60 mg) et doit être prise par voie orale, une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d'une pause de 7 jours. Chaque cycle de traitement suivant doit commencer après la fin de la pause de traitement de 7 jours. La dose doit être prise le matin.

Traitement local (c.-à-d. chirurgie, radiothérapie).
Comparateur actif: Pembrolizumab ou Nivolumab
Dose quotidienne de pembrolizumab 2 mg/kg milligramme(s)/kilogramme ou dose quotidienne de nivolumab 3 mg/kg milligramme(s)/kilogramme.
Médicament: Pembrolizumab ou Nivolumab
Pembrolizumab 2 mg/kg est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines OU Nivolumab 3 mg/kg est administré par voie intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 semaines.
Autres noms:
  • Keytruda ou Opdivo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Durée de survie globale (SG) pour les patients présentant une progression focale
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 24 mois
La survie globale des patients présentant une progression focale est définie comme le temps, en mois, entre la randomisation et la date du décès quelle qu'en soit la cause. Si un patient n'est pas connu pour être décédé, le temps de survie sera censuré à la date du dernier contact ("dernière date de vie connue"). La survie globale des patients présentant une progression focale sera comparée entre les groupes de traitement à l'aide d'une procédure de test du log-rank avec un niveau α = 0,2 bilatéral. La fonction OS pour chaque groupe de traitement sera estimée à l'aide de la méthode de limite de produit de Kaplan-Meier. La médiane et les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 80 % seront calculés par groupe de traitement. Un modèle de risque proportionnel de Cox pour la SG avec le bras de traitement comme facteur unique sera utilisé pour estimer le rapport de risque du vemurafenib et du cobimetinib plus un traitement local par rapport au traitement de deuxième intention standard de soins (SOC) et son intervalle de confiance à 80 % correspondant.
De la date de randomisation jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 24 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Durée de survie sans progression (PFS) pour les patients présentant une progression focale
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 24 mois
La SSP des patients présentant une progression focale est définie comme le temps, en mois, entre la randomisation et la date de la première progression tumorale documentée ou du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. La détérioration clinique ne sera pas considérée comme une progression. Pour les sujets qui ne progressent ni ne meurent, le temps sera censuré à la date de leur dernière évaluation tumorale. Pour les sujets qui débutent un nouveau traitement anti-tumoral, le temps sera censuré au début du nouveau traitement. Pour un sujet randomisé qui n'a pas d'évaluation tumorale post-randomisation et qui n'est pas décédé, le temps sera censuré à la date de randomisation. La SSP sera comparée entre les groupes de traitement à l'aide d'une procédure de test du log-rank avec un niveau α = 0,2 bilatéral. La fonction PFS pour chaque groupe de traitement sera estimée à l'aide de la méthode Kaplan-Meier product-limit. Les intervalles de confiance (IC) médians et bilatéraux à 80 % pour la SSP médiane seront calculés par groupe de traitement. Un modèle de risque proportionnel de Cox pour la SSP avec traitement
De la date de randomisation jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 24 mois
Durée de survie globale (SG) pour les patients présentant une progression non focale
Délai: De la date de la dernière dose de vemurafenib et de cobimetinib jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 24 mois
La survie globale des patients présentant une progression non focale est définie comme le temps, en mois, entre la date de la progression non focale et la première intention jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause. Si un patient n'est pas connu pour être décédé, le temps de survie sera censuré à la date du dernier contact ("dernière date de vie connue"). La fonction OS sera estimée à l'aide de la méthode de limite de produit de Kaplan-Meier. La médiane et les intervalles de confiance bilatéraux correspondants à 80 % seront calculés. Les résultats de survie globale des patients présentant une progression non focale seront comparés de manière descriptive aux résultats de SG des patients présentant une progression focale (c.-à-d. critère principal d'efficacité).
De la date de la dernière dose de vemurafenib et de cobimetinib jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 24 mois
Comparaison entre la durée de survie globale (SG) des patients présentant une progression non focale et les résultats de survie globale (SG) des patients présentant une progression focale
Délai: À partir de la date de randomisation ou de la date de la dernière dose de vémurafénib et de cobimétinib jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 24 mois
Les résultats de survie globale des patients présentant une progression non focale seront comparés de manière descriptive aux résultats de SG des patients présentant une progression focale (c.-à-d. critère principal d'efficacité). Aucun test statistique ne sera prévu pour cette comparaison. Les résultats de survie globale sont définis comme le temps, en mois, depuis la date de progression jusqu'à la date du décès.
À partir de la date de randomisation ou de la date de la dernière dose de vémurafénib et de cobimétinib jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 24 mois
Nature des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) rapportés tout au long de l'étude
Délai: De la ligne de base jusqu'à 24 mois après le dernier traitement
Nature des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) vérifiés au cours de l'étude. Les analyses d'innocuité seront rapportées par groupe de traitement réel et sur l'ensemble de progression non focale. Les AE et SAE seront évalués selon les Critères communs de terminologie pour les AE (CTCAE version 4).
De la ligne de base jusqu'à 24 mois après le dernier traitement
Fréquence des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) signalés tout au long de l'étude
Délai: De la ligne de base jusqu'à 24 mois après le dernier traitement
Fréquence des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) vérifiés au cours de l'étude. Les analyses d'innocuité seront rapportées par groupe de traitement réel et sur l'ensemble de progression non focale. Les AE et SAE seront évalués selon les Critères communs de terminologie pour les AE (CTCAE version 4).
De la ligne de base jusqu'à 24 mois après le dernier traitement
Gravité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) signalés tout au long de l'étude
Délai: De la ligne de base jusqu'à 24 mois après le dernier traitement
Gravité des événements indésirables (EI) et événements indésirables graves (EIG) vérifiés au cours de l'étude. Les analyses d'innocuité seront rapportées par groupe de traitement réel et sur l'ensemble de progression non focale. Les AE et SAE seront évalués selon les Critères communs de terminologie pour les AE (CTCAE version 4).
De la ligne de base jusqu'à 24 mois après le dernier traitement
Moment des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) rapportés tout au long de l'étude
Délai: De la ligne de base jusqu'à 24 mois après le dernier traitement
Moment des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) vérifiés au cours de l'étude. Les analyses d'innocuité seront rapportées par groupe de traitement réel et sur l'ensemble de progression non focale. Les AE et SAE seront évalués selon les Critères communs de terminologie pour les AE (CTCAE version 4).
De la ligne de base jusqu'à 24 mois après le dernier traitement
Modifications de la pression artérielle
Délai: De la ligne de base jusqu'à 24 mois
Modifications de la pression artérielle pendant et après l'administration de vemurafenib + cobimetinib. La tension artérielle sera mesurée en mmHg (millimètres de mercure).
De la ligne de base jusqu'à 24 mois
Modifications de la fréquence cardiaque
Délai: De la ligne de base jusqu'à 24 mois
Modifications de la fréquence cardiaque pendant et après l'administration de vemurafenib + cobimetinib. La fréquence cardiaque sera mesurée en bpm (battements par minute).
De la ligne de base jusqu'à 24 mois
Changements de température
Délai: De la ligne de base jusqu'à 24 mois
Modifications de la température pendant et après l'administration de vemurafenib + cobimetinib. La température sera mesurée en °C (degrés centigrades).
De la ligne de base jusqu'à 24 mois
Modifications de la fréquence respiratoire
Délai: De la ligne de base jusqu'à 24 mois
Modifications de la fréquence respiratoire pendant et après l'administration de vemurafenib + cobimetinib. Le rythme respiratoire sera mesuré en respirations par minute.
De la ligne de base jusqu'à 24 mois
Changements dans les résultats de laboratoire clinique
Délai: De la ligne de base jusqu'à 24 mois
Modifications des résultats de laboratoire clinique pendant et après l'administration de vemurafenib + cobimetinib. Les résultats de laboratoire seront évalués selon les Critères communs de terminologie pour les EI (CTCAE version 4).
De la ligne de base jusqu'à 24 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Intergruppo Melanoma Italiano

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Paola Queirolo, Dr., Ospedale Policlinico San Martino di Genova

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

18 juin 2018

Achèvement primaire (Anticipé)

29 avril 2023

Achèvement de l'étude (Anticipé)

29 avril 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 mars 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 avril 2018

Première publication (Réel)

3 mai 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 décembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 décembre 2021

Dernière vérification

1 décembre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • BeyPro2

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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