Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Оценить эффективность после прогрессирования комбинации вемурафениб+кобиметиниб, связанную с местным лечением, по сравнению с терапией второй линии у пациентов с метастатической меланомой BRAFV600+ с очаговым прогрессированием при терапии первой линии+вемурафениб+кобиметиниб.

1 декабря 2021 г. обновлено: Intergruppo Melanoma Italiano

Оценка эффективности после прогрессирования вемурафениба в комбинации с кобиметинибом, связанного с местным лечением, по сравнению с терапией второй линии у пациентов с метастатической меланомой с положительной мутацией BRAFV600 при очаговом прогрессировании с комбинацией вемурафениба и кобиметиниба первой линии.

Целью данного исследования является оценка эффективности после прогрессирования вемурафениба в комбинации с кобиметинибом, связанного с местным лечением, по сравнению с терапией второй линии у пациентов с метастатической меланомой с положительной мутацией BRAFV600 при очаговом прогрессировании с комбинацией вемурафениба и кобиметиниба первой линии.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Меланома — гетерогенная опухоль кожи, характеризующаяся мутациями разных онкогенов. Почти половина пациентов с прогрессирующей меланомой имеют мутацию гена серин-треонинкиназы BRAF. За последние 5 лет два ингибитора BRAF, нацеленные на эти мутации, вемурафениб и дабрафениб, продемонстрировали высокие показатели быстрого ответа в исследованиях фазы II и III. Однако продолжительность ответа у большинства пациентов ограничена из-за развития приобретенной резистентности. Механизмы резистентности к терапии ингибиторами BRAF разнообразны и включают реактивацию пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) в более чем двух третях опухолей наряду с продвижением параллельных сигнальных сетей.

В последнее время комбинация препаратов превосходила монотерапию по показателям ответа, выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ).

Данные недавних исследований подтверждают клиническую пользу комбинации вемурафениба с кобиметинибом и поддерживают использование этой комбинации в качестве стандартного подхода первой линии для улучшения выживаемости пациентов.

Целью данного рандомизированного открытого исследования II фазы является оценка эффективности с точки зрения общей выживаемости вемурафениба в комбинации с кобиметинибом в сочетании с местным лечением по сравнению с терапией второй линии у пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAFV600. при очаговом прогрессировании на фоне комбинированного лечения вемурафенибом и кобиметинибом первой линии.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

120

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Италия
      • Milano, Италия, 20141
        • Istituto Europeo di Oncologia - Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori Rari
      • Roma, Италия, 00144
        • Istituti Fisioterapici Ospitalieri - IFO - Istituto "Regina Elena"
      • Roma, Италия, 00167
        • IDI Istituto Dermopatico Immacolata
    • BA
      • Bari, BA, Италия, 70124
        • Istituto dei Tumori "Giovanni Paolo II"
    • BG
      • Bergamo, BG, Италия, 24127
        • Asst Papa Giovanni Xxiii
    • BO
      • Bologna, BO, Италия, 40138
        • Policlinico Sant'Orsola Malpighi
    • FC
      • Meldola, FC, Италия, 47014
        • IRCCS IRST Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
    • GE
      • Genova, GE, Италия, 16132
        • Ospedale Policlinico San Martino
    • ME
      • Taormina, ME, Италия, 98039
        • P.O. di Taormina - Azienda Sanitaria Provinciale di Messina
    • MI
      • Milano, MI, Италия, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
    • PD
      • Padova, PD, Италия, 35128
        • Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
    • PI
      • Pisa, PI, Италия, 56125
        • Ospedale S. Chiara - A.O.U. Pisana
    • SI
      • Siena, SI, Италия, 53100
        • A.O.U.S. Policlinico "Le Scotte"
    • TO
      • Torino, TO, Италия, 10126
        • P.O. San Lazzaro - A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino - Molinette

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

14 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты с гистологически подтвержденной меланомой, либо нерезектабельной метастатической меланомой стадии IIIc, либо стадии IV, согласно определению Американского объединенного комитета по раку, 7-е издание.
  • Пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу метастатической меланомы
  • Документирование положительного статуса мутации BRAFV600 в опухолевой ткани меланомы (архивные или недавно полученные образцы опухоли) с помощью валидированного мутационного теста
  • Адекватный статус работоспособности для лечения вемурафенибом и кобиметинибом, как определено лечащим врачом
  • Пациент мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет
  • Способен участвовать и готов дать письменное информированное согласие перед любыми процедурами, связанными с лечением, и соблюдать рекомендации по лечению.

  • Адекватная функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первой дозы лекарственного лечения программы:

    1. Билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).

    2. АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 3 x ВГН, за следующими исключениями:

      • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 x ВГН.
      • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: уровень щелочной фосфатазы ≤ 5 x ULN.
    3. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин на основании измерения CrCl из 24-часового сбора мочи или оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта.
  • Женщины-пациенты детородного возраста и мужчины-пациенты с партнершами детородного возраста должны согласиться всегда использовать две эффективные формы контрацепции во время программной терапии и в течение как минимум 6 месяцев после завершения программной терапии.
  • Отрицательный сывороточный тест на беременность до начала применения препарата у женщин детородного возраста
  • Пациент должен уметь глотать таблетки
  • Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, которые потенциально препятствуют соблюдению режима лечения.
  • В настоящее время пациент не участвует в других клинических исследованиях.

Критерий исключения:

  • Паллиативная лучевая терапия в течение 7 дней до первой дозы программного лечения
  • Пациенты с активным злокачественным новообразованием (кроме меланомы с мутацией BRAF) или предшествующим злокачественным новообразованием в течение последних 3 лет, за исключением пациентов с резецированной меланомой, резецированной базальноклеточной карциномой, резецированной кожной плоскоклеточной карциномой, резецированной меланомой in situ, резецированной карциномой in situ шейки матки и резецированным раком шейки матки. карцинома in situ молочной железы
  • Доказательства патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки/центральной серозной хориоретинопатии (ЦСХР), окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.
  • Системный фактор риска ОВС, включая неконтролируемую глаукому, неконтролируемую гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию или гипергликемию.

  • Клинически значимая сердечная дисфункция в анамнезе, в том числе:

    1. Текущая нестабильная стенокардия.
    2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса 2 или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
    3. Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или среднее значение (среднее значение трех измерений) QTcF ≥ 450 мс на исходном уровне; наличие клинически значимых желудочковых или предсердных аритмий ≥ 2 степени.
    4. Неконтролируемая гипертензия ≥ 2 степени (подходят пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными средствами до ≤ 1 степени).
    5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы (НГН) или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже
  • Текущее тяжелое неконтролируемое системное заболевание
  • Обширное хирургическое вмешательство или травма в течение 14 дней до первой дозы программного лечения
  • Нарушение всасывания в анамнезе или другое состояние, препятствующее всасыванию программных препаратов.
  • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
  • Беременные или кормящие женщины

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Экспериментальная комбинация за пределами Focal Progression
Местное лечение (т. хирургия, лучевая терапия) + таблетки вемурафениба 240 мг (4 таблетки/два раза в день в течение 28 дней подряд) + таблетки кобиметиниба 20 мг (3 таблетки/день в течение 21 дня подряд) после очагового прогрессирования.
Другой: Экспериментальная комбинация за пределами Focal Progression

Вемурафениб принимают в течение 28-дневного цикла. Каждая доза состоит из четырех таблеток по 240 мг (960 мг) два раза в день в течение 28 дней подряд. Первую дозу следует принять утром, а вторую — вечером примерно через 12 часов. Каждую дозу можно принимать с едой или без нее. Таблетки вемурафениба следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или измельчать.

Кобиметиниб принимают в течение 28-дневного цикла. Каждая доза состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг) и должна приниматься перорально один раз в день в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом. Каждый последующий цикл лечения следует начинать после истечения 7-дневного перерыва в лечении. Дозу следует принимать утром.

Местное лечение (т. хирургия, лучевая терапия).
Активный компаратор: Пембролизумаб или ниволумаб
Суточная доза пембролизумаба 2 мг/кг мг/кг или суточная доза ниволумаба 3 мг/кг мг/кг.
Лекарство: Пембролизумаб или ниволумаб
Пембролизумаб 2 мг/кг вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели ИЛИ ниволумаб 3 мг/кг вводят внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели.
Другие имена:
  • Кейтруда или Опдиво

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая выживаемость (ОВ) у пациентов с фокальной прогрессией
Временное ограничение: С даты рандомизации до даты смерти по любой причине, оцененной до 24 месяцев
Общая выживаемость пациентов с очаговым прогрессированием определяется как время в месяцах от рандомизации до даты смерти от любой причины. Если неизвестно, что пациент умер, время выживания будет оцениваться по дате последнего контакта («последняя известная дата жизни»). Общая выживаемость пациентов с фокальной прогрессией будет сравниваться между группами лечения с использованием процедуры логарифмического рангового теста с двусторонним уровнем α = 0,2. Функция ОС для каждой лечебной группы будет оцениваться с использованием метода предельного произведения Каплана-Мейера. Медиана и соответствующие двусторонние 80% доверительные интервалы будут рассчитываться по группам лечения. Модель пропорциональных рисков Кокса для общей выживаемости с лечебной группой в качестве единственного фактора будет использоваться для оценки отношения рисков вемурафениба и кобиметиниба плюс местное лечение к стандартной терапии (SOC) лечения второй линии и соответствующего 80% доверительного интервала.
С даты рандомизации до даты смерти по любой причине, оцененной до 24 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Время выживаемости без прогрессирования (ВБП) для пациентов с фокальным прогрессированием
Временное ограничение: С даты рандомизации до даты смерти по любой причине, оцененной до 24 месяцев
ВБП у пациентов с фокальной прогрессией определяется как время в месяцах от рандомизации до даты первого зарегистрированного опухолевого прогрессирования или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше. Клиническое ухудшение не будет считаться прогрессированием. Для субъектов, которые не прогрессируют и не умирают, время будет цензурировано по дате их последней оценки опухоли. Для субъектов, которые начинают новое противоопухолевое лечение, время в начале нового лечения будет подвергаться цензуре. Для рандомизированного субъекта, у которого нет оценок опухоли после рандомизации и который не умер, время будет цензурировано на дату рандомизации. ВБП будет сравниваться между группами лечения с использованием процедуры логарифмического рангового теста с двусторонним уровнем α = 0,2. Функция ВБП для каждой группы лечения будет оцениваться с использованием метода предельного произведения Каплана-Мейера. Медианные и двусторонние 80% доверительные интервалы (ДИ) для медианы ВБП будут рассчитываться по группам лечения. Модель пропорциональных рисков Кокса для ВБП при лечении
С даты рандомизации до даты смерти по любой причине, оцененной до 24 месяцев
Общая выживаемость (ОВ) для пациентов с неочаговым прогрессированием
Временное ограничение: С даты последней дозы вемурафениба и кобиметиниба до даты смерти по любой причине, оцененной до 24 месяцев
Общая выживаемость пациентов с неочаговым прогрессированием определяется как время в месяцах от даты неочагового прогрессирования до первой линии до даты смерти от любой причины. Если неизвестно, что пациент умер, время выживания будет оцениваться по дате последнего контакта («последняя известная дата жизни»). Функция OS будет оцениваться с использованием метода предельного произведения Каплана-Мейера. Будет вычислена медиана и соответствующие двусторонние 80% доверительные интервалы. Результаты общей выживаемости пациентов с неочаговым прогрессированием будут описательно сравниваться с результатами ОВ пациентов с очаговым прогрессированием (т. первичная конечная точка эффективности).
С даты последней дозы вемурафениба и кобиметиниба до даты смерти по любой причине, оцененной до 24 месяцев
Сравнение времени общей выживаемости (ОВ) пациентов с неочаговым прогрессированием и результатов общей выживаемости (ОВ) пациентов с очаговым прогрессированием
Временное ограничение: С даты рандомизации или даты приема последней дозы вемурафениба и кобиметиниба до даты смерти по любой причине, оцененной до 24 месяцев
Результаты общей выживаемости пациентов с неочаговым прогрессированием будут описательно сравниваться с результатами ОВ пациентов с очаговым прогрессированием (т. первичная конечная точка эффективности). Для этого сравнения не будет предусмотрена статистическая проверка. Результаты общей выживаемости определяются как время в месяцах от даты прогрессирования до даты смерти.
С даты рандомизации или даты приема последней дозы вемурафениба и кобиметиниба до даты смерти по любой причине, оцененной до 24 месяцев
Характер нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), о которых сообщалось на протяжении всего исследования.
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после последнего лечения
Характер нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), подтвержденных в ходе исследования. Анализы безопасности будут представлены по фактической группе лечения и в наборе нефокальной прогрессии. НЯ и СНЯ будут оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями для НЯ (CTCAE, версия 4).
От исходного уровня до 24 месяцев после последнего лечения
Частота нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), о которых сообщалось на протяжении всего исследования.
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после последнего лечения
Частота нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), подтвержденных в ходе исследования. Анализы безопасности будут представлены по фактической группе лечения и в наборе нефокальной прогрессии. НЯ и СНЯ будут оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями для НЯ (CTCAE, версия 4).
От исходного уровня до 24 месяцев после последнего лечения
Тяжесть нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), о которых сообщалось на протяжении всего исследования.
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после последнего лечения
Тяжесть нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), подтвержденных в ходе исследования. Анализы безопасности будут представлены по фактической группе лечения и в наборе нефокальной прогрессии. НЯ и СНЯ будут оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями для НЯ (CTCAE, версия 4).
От исходного уровня до 24 месяцев после последнего лечения
Время нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), о которых сообщалось на протяжении всего исследования.
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после последнего лечения
Время нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), подтвержденных в ходе исследования. Анализы безопасности будут представлены по фактической группе лечения и в наборе нефокальной прогрессии. НЯ и СНЯ будут оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями для НЯ (CTCAE, версия 4).
От исходного уровня до 24 месяцев после последнего лечения
Изменения артериального давления
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев
Изменения артериального давления во время и после введения вемурафениба + кобиметиниба. Артериальное давление будет измеряться в mmHg (миллиметрах ртутного столба).
От исходного уровня до 24 месяцев
Изменения частоты сердечных сокращений
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев
Изменения частоты сердечных сокращений во время и после введения вемурафениба + кобиметиниба. Частота сердечных сокращений будет измеряться в ударах в минуту (ударов в минуту).
От исходного уровня до 24 месяцев
Изменения температуры
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев
Изменения температуры во время и после введения вемурафениба + кобиметиниба. Температура будет измеряться в °C (градусы по Цельсию).
От исходного уровня до 24 месяцев
Изменения частоты дыхания
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев
Изменения частоты дыхания во время и после введения вемурафениба + кобиметиниба. Частота дыхания будет измеряться в вдохах в минуту.
От исходного уровня до 24 месяцев
Изменения клинико-лабораторных результатов
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев
Изменения клинико-лабораторных результатов во время и после введения вемурафениба + кобиметиниба. Лабораторные результаты будут оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями НЯ (версия 4 CTCAE).
От исходного уровня до 24 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Intergruppo Melanoma Italiano

Следователи

  • Главный следователь: Paola Queirolo, Dr., Ospedale Policlinico San Martino di Genova

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

18 июня 2018 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

29 апреля 2023 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

29 апреля 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 марта 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

20 апреля 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

3 мая 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

2 декабря 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 декабря 2021 г.

Последняя проверка

1 декабря 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • BeyPro2

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться