Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Om de werkzaamheid na progressie van vemurafenib+cobimetinib geassocieerd met lokale behandeling te evalueren in vergelijking met tweedelijnsbehandeling bij patiënten met BRAFV600+ gemetastaseerd melanoom in focale progressie met eerstelijns+vemurafenib+cobimetinib.

1 december 2021 bijgewerkt door: Intergruppo Melanoma Italiano

Een evaluatie van de werkzaamheid na progressie van vemurafenib in combinatie met cobimetinib geassocieerd met lokale behandeling in vergelijking met tweedelijnsbehandeling bij patiënten met BRAFV600-mutatie-positief gemetastaseerd melanoom in focale progressie met eerstelijns gecombineerde vemurafenib en cobimetinib.

Het doel van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid voorbij progressie van vemurafenib gecombineerd met cobimetinib geassocieerd met lokale behandeling in vergelijking met tweedelijnsbehandeling bij patiënten met BRAFV600-mutatie-positief gemetastaseerd melanoom in focale progressie met eerstelijns gecombineerde vemurafenib en cobimetinib.

Studie Overzicht

Toestand

Actief, niet wervend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Melanoom is een heterogene huidtumor, gekenmerkt door mutaties van verschillende oncogenen. Bijna de helft van de patiënten met gevorderd melanoom heeft een genmutatie van BRAF-serine-threoninekinase. In de afgelopen 5 jaar hebben twee BRAF-remmers die zich op deze mutaties richten, vemurafenib en dabrafenib, een hoge mate van snelle respons laten zien in fase II- en III-onderzoeken. De duur van de respons is bij de meeste patiënten echter beperkt vanwege de ontwikkeling van verworven resistentie. Resistentiemechanismen tegen BRAF-remmertherapie zijn divers en omvatten de reactivering van de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) -route in meer dan tweederde van de tumoren, samen met de bevordering van parallelle signaleringsnetwerken.

Onlangs was de combinatie van geneesmiddelen superieur in termen van respons, progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) in vergelijking met monotherapie.

De gegevens van recente onderzoeken bevestigen het klinische voordeel van de combinatie van Vemurafenib met cobimetinib en ondersteunen het gebruik van de combinatie als standaard eerstelijnsbenadering om de overleving van patiënten te verbeteren.

Het doel van deze gerandomiseerde, open-label, fase II-studie is het evalueren van de werkzaamheid, in termen van totale overleving, van vemurafenib gecombineerd met cobimetinib geassocieerd met lokale behandeling in vergelijking met tweedelijnsbehandeling, bij patiënten met BRAFV600-mutatie-positief gemetastaseerd melanoom in focale progressie met gecombineerde eerstelijns vemurafenib en cobimetinib.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

120

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Italië
      • Milano, Italië, 20141
        • Istituto Europeo di Oncologia - Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori Rari
      • Roma, Italië, 00144
        • Istituti Fisioterapici Ospitalieri - IFO - Istituto "Regina Elena"
      • Roma, Italië, 00167
        • IDI Istituto Dermopatico Immacolata
    • BA
      • Bari, BA, Italië, 70124
        • Istituto dei Tumori "Giovanni Paolo II"
    • BG
      • Bergamo, BG, Italië, 24127
        • Asst Papa Giovanni Xxiii
    • BO
      • Bologna, BO, Italië, 40138
        • Policlinico Sant'Orsola Malpighi
    • FC
      • Meldola, FC, Italië, 47014
        • IRCCS IRST Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
    • GE
      • Genova, GE, Italië, 16132
        • Ospedale Policlinico San Martino
    • ME
      • Taormina, ME, Italië, 98039
        • P.O. di Taormina - Azienda Sanitaria Provinciale di Messina
    • MI
      • Milano, MI, Italië, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
    • PD
      • Padova, PD, Italië, 35128
        • Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
    • PI
      • Pisa, PI, Italië, 56125
        • Ospedale S. Chiara - A.O.U. Pisana
    • SI
      • Siena, SI, Italië, 53100
        • A.O.U.S. Policlinico "Le Scotte"
    • TO
      • Torino, TO, Italië, 10126
        • P.O. San Lazzaro - A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino - Molinette

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Patiënten met een histologisch bevestigd melanoom, hetzij inoperabel stadium IIIc of stadium IV gemetastaseerd melanoom, zoals gedefinieerd door de American Joint Committee on Cancer 7e editie
  • Patiënten die niet eerder zijn behandeld voor gemetastaseerd melanoom
  • Documentatie van BRAFV600-mutatie-positieve status in melanoomtumorweefsel (archief of nieuw verkregen tumormonsters) door een gevalideerde mutatietest
  • Voldoende prestatiestatus om behandeling met vemurafenib en cobimetinib te krijgen, zoals bepaald door de behandelend arts
  • Mannelijke of vrouwelijke patiënt van ≥18 jaar
  • In staat om deel te nemen en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan behandelingsgerelateerde procedures en om te voldoen aan behandelrichtlijnen

  • Adequate eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het programma medicamenteuze behandeling:

    1. Bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN).

    2. ASAT, ALAT en alkalische fosfatase ≤ 3 x ULN, met de volgende uitzonderingen:

      • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5 x ULN.
      • Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN.
    3. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min gebaseerd op gemeten CrCl van een 24-uurs urineverzameling of Cockroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting.
  • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om altijd twee effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens de programmatherapie en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de programmatherapie
  • Negatieve serumzwangerschapstest vóór aanvang van de dosering bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
  • De patiënt moet tabletten kunnen doorslikken
  • Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die naleving van het behandelingsregime mogelijk belemmert
  • Patiënt neemt momenteel niet deel aan andere klinische onderzoeken

Uitsluitingscriteria:

  • Palliatieve radiotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de programmabehandeling
  • Patiënten met een actieve maligniteit (anders dan BRAF-gemuteerd melanoom) of een eerdere maligniteit in de afgelopen 3 jaar, behalve patiënten met gereseceerd melanoom, gereseceerd BCC, gereseceerd cutaan SCC, gereseceerd melanoom in situ, gereseceerd carcinoom in situ van de cervix en gereseceerd carcinoom in situ van de borst
  • Bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating / centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR), retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie
  • Systemische risicofactor voor RVO, waaronder ongecontroleerd glaucoom, ongecontroleerde hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie of hyperglycemie

  • Geschiedenis van klinisch significante cardiale disfunctie, waaronder de volgende:

    1. Huidige onstabiele angina pectoris.
    2. Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse 2 of hoger.
    3. Voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of gemiddelde (gemiddelde van metingen in drievoud) QTcF ≥ 450 msec bij baseline; aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire of atriale ritmestoornissen ≥ Graad 2.
    4. Ongecontroleerde hypertensie ≥ graad 2 (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie die onder controle is gebracht met antihypertensiva tot ≤ graad 1 komen in aanmerking).
    5. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) onder de institutionele ondergrens van normaal (LLN) of onder 50%, afhankelijk van welke lager is
  • Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte
  • Grote operatie of traumatisch letsel binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de programmabehandeling
  • Geschiedenis van malabsorptie of andere aandoening die de absorptie van programmageneesmiddelen zou verstoren
  • Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen
  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Experimentele combinatie voorbij Focal Progression
Lokale behandeling (d.w.z. chirurgie, radiotherapie) + Vemurafenib 240 mg tabletten (4 tabletten/tweemaal daags gedurende 28 opeenvolgende dagen) + Cobimetinib 20 mg tabletten (3 tabletten/dag gedurende 21 opeenvolgende dagen) voorbij focale progressie.
Ander: Experimentele combinatie voorbij Focal Progression

Vemurafenib wordt ingenomen in een cyclus van 28 dagen. Elke dosis bestaat uit vier tabletten van 240 mg (960 mg) tweemaal daags gedurende 28 opeenvolgende dagen. De eerste dosis moet 's ochtends worden ingenomen en de tweede dosis 's avonds, ongeveer 12 uur later. Elke dosis kan met of zonder maaltijd worden ingenomen. Vemurafenib-tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met een glas water en mogen niet worden gekauwd of geplet.

Cobimetinib wordt ingenomen in een cyclus van 28 dagen. Elke dosis bestaat uit drie tabletten van 20 mg (60 mg) en moet oraal worden ingenomen, eenmaal daags gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door een pauze van 7 dagen. Elke volgende behandelingscyclus moet beginnen nadat de 7-daagse onderbreking van de behandeling is verstreken. De dosis moet 's ochtends worden ingenomen.

Lokale behandeling (d.w.z. chirurgie, radiotherapie).
Actieve vergelijker: Pembrolizumab of Nivolumab
Pembrolizumab dagelijkse dosis 2 mg/kg milligram(men)/kilogram of Nivolumab dagelijkse dosis 3 mg/kg milligram(men)/kilogram.
Geneesmiddel: Pembrolizumab of Nivolumab
Pembrolizumab 2 mg/kg wordt toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten elke 3 weken OF Nivolumab 3 mg/kg wordt intraveneus toegediend gedurende 60 minuten elke 2 weken.
Andere namen:
  • Keytruda of Opdivo

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Totale overlevingstijd (OS) voor patiënten met focale progressie
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 24 maanden
De totale overleving van patiënten met focale progressie wordt gedefinieerd als de tijd, in maanden, vanaf randomisatie tot de datum van overlijden, ongeacht de oorzaak. Als niet bekend is dat een patiënt is overleden, wordt de overlevingstijd gecensureerd op de datum van het laatste contact ("laatst bekende datum in leven"). De algehele overleving van patiënten met focale progressie zal worden vergeleken tussen behandelingsgroepen met behulp van een log-rank testprocedure met een tweezijdig α = 0,2-niveau. De OS-functie voor elke behandelingsgroep zal worden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-productlimietmethode. Mediane en overeenkomstige tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen van 80% worden per behandelingsgroep berekend. Er zal een Cox proportioneel risicomodel voor OS met behandelingsarm als enige factor worden gebruikt om de risicoverhouding van vemurafenib en cobimetinib plus lokale behandeling ten opzichte van standaardbehandeling (SOC) tweedelijnsbehandeling en het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval van 80% te schatten.
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 24 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Progressievrije overlevingstijd (PFS) voor patiënten met focale progressie
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 24 maanden
PFS van patiënten met focale progressie wordt gedefinieerd als de tijd, in maanden, vanaf randomisatie tot de datum van de eerste gedocumenteerde tumorprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Klinische achteruitgang wordt niet als progressie beschouwd. Voor proefpersonen die niet vooruitgaan of sterven, wordt de tijd gecensureerd op de datum van hun laatste tumorbeoordeling. Voor proefpersonen die een nieuwe antitumorbehandeling starten, wordt de tijd gecensureerd bij de start van de nieuwe behandeling. Voor een gerandomiseerde proefpersoon die geen post-randomisatie tumorbeoordelingen heeft en die niet is overleden, zal de tijd worden gecensureerd op de randomisatiedatum. PFS zal worden vergeleken tussen behandelingsgroepen met behulp van een log-rank testprocedure met een tweezijdig α = 0,2-niveau. De PFS-functie voor elke behandelingsgroep zal worden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-productlimietmethode. Mediane en tweezijdige 80%-betrouwbaarheidsintervallen (BI) voor mediane PFS worden berekend per behandelingsgroep. Een Cox proportioneel gevarenmodel voor PFS met behandeling
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 24 maanden
Totale overlevingstijd (OS) voor patiënten met niet-focale progressie
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de laatste dosis vemurafenib en cobimetinib tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 24 maanden
De totale overleving van patiënten met niet-focale progressie wordt gedefinieerd als de tijd, in maanden, vanaf de datum van niet-focale progressie tot eerstelijns tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. Als niet bekend is dat een patiënt is overleden, wordt de overlevingstijd gecensureerd op de datum van het laatste contact ("laatst bekende datum in leven"). De OS-functie wordt geschat met behulp van de Kaplan-Meier-productlimietmethode. Mediaan en overeenkomstige tweezijdige betrouwbaarheidsintervallen van 80% worden berekend. Algehele overlevingsresultaten van patiënten met niet-focale progressie zullen beschrijvend worden vergeleken met OS-resultaten van patiënten met focale progressie (d.w.z. primaire werkzaamheidseindpunt).
Vanaf de datum van de laatste dosis vemurafenib en cobimetinib tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 24 maanden
Vergelijking tussen totale overlevingstijd (OS) voor patiënten met niet-focale progressie en resultaten voor algehele overleving (OS) van patiënten met focale progressie
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie of de datum van de laatste dosis vemurafenib en cobimetinib tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 24 maanden
Algehele overlevingsresultaten van patiënten met niet-focale progressie zullen beschrijvend worden vergeleken met OS-resultaten van patiënten met focale progressie (d.w.z. primaire werkzaamheidseindpunt). Voor deze vergelijking wordt geen statistische toets voorzien. De totale overlevingsresultaten worden gedefinieerd als de tijd, in maanden, vanaf de datum van progressie tot de datum van overlijden.
Vanaf de datum van randomisatie of de datum van de laatste dosis vemurafenib en cobimetinib tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 24 maanden
Aard van bijwerkingen (AE) en ernstige bijwerkingen (SAE) die tijdens het onderzoek werden gemeld
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot 24 maanden na de laatste behandeling
Aard van ongewenste voorvallen (AE) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE) geverifieerd tijdens het onderzoek. Veiligheidsanalyses worden gerapporteerd per feitelijke behandelingsgroep en op de niet-focale progressieset. AE en SAE worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE versie 4).
Vanaf baseline tot 24 maanden na de laatste behandeling
Frequentie van bijwerkingen (AE) en ernstige bijwerkingen (SAE) die tijdens het onderzoek zijn gemeld
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot 24 maanden na de laatste behandeling
Frequentie van bijwerkingen (AE) en ernstige bijwerkingen (SAE) geverifieerd tijdens het onderzoek. Veiligheidsanalyses worden gerapporteerd per feitelijke behandelingsgroep en op de niet-focale progressieset. AE en SAE worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE versie 4).
Vanaf baseline tot 24 maanden na de laatste behandeling
Ernst van bijwerkingen (AE) en ernstige bijwerkingen (SAE) die tijdens het onderzoek zijn gemeld
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot 24 maanden na de laatste behandeling
Ernst van bijwerkingen (AE) en ernstige bijwerkingen (SAE) geverifieerd tijdens het onderzoek. Veiligheidsanalyses worden gerapporteerd per feitelijke behandelingsgroep en op de niet-focale progressieset. AE en SAE worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE versie 4).
Vanaf baseline tot 24 maanden na de laatste behandeling
Timing van bijwerkingen (AE) en ernstige bijwerkingen (SAE) die tijdens het onderzoek werden gemeld
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot 24 maanden na de laatste behandeling
Timing van bijwerkingen (AE) en ernstige bijwerkingen (SAE) geverifieerd tijdens het onderzoek. Veiligheidsanalyses worden gerapporteerd per feitelijke behandelingsgroep en op de niet-focale progressieset. AE en SAE worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE versie 4).
Vanaf baseline tot 24 maanden na de laatste behandeling
Veranderingen in bloeddruk
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot 24 maanden
Veranderingen in bloeddruk tijdens en na toediening van vemurafenib + cobimetinib. De bloeddruk wordt gemeten in mmHg (millimeter kwik).
Vanaf baseline tot 24 maanden
Veranderingen in hartslag
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot 24 maanden
Veranderingen in hartslag tijdens en na toediening van vemurafenib + cobimetinib. De hartslag wordt gemeten in bpm (slagen per minuut).
Vanaf baseline tot 24 maanden
Veranderingen in temperatuur
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot 24 maanden
Veranderingen in temperatuur tijdens en na toediening van vemurafenib + cobimetinib. De temperatuur wordt gemeten in °C (graden Celsius).
Vanaf baseline tot 24 maanden
Veranderingen in ademhalingsfrequentie
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot 24 maanden
Veranderingen in ademhalingsfrequentie tijdens en na toediening van vemurafenib + cobimetinib. De ademhalingsfrequentie wordt gemeten in ademhalingen per minuut.
Vanaf baseline tot 24 maanden
Veranderingen in klinische laboratoriumresultaten
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot 24 maanden
Veranderingen in klinische laboratoriumresultaten tijdens en na toediening van vemurafenib + cobimetinib. Laboratoriumresultaten worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE versie 4).
Vanaf baseline tot 24 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Intergruppo Melanoma Italiano

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Paola Queirolo, Dr., Ospedale Policlinico San Martino di Genova

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

18 juni 2018

Primaire voltooiing (Verwacht)

29 april 2023

Studie voltooiing (Verwacht)

29 april 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

28 maart 2018

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

20 april 2018

Eerst geplaatst (Werkelijk)

3 mei 2018

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

2 december 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

1 december 2021

Laatst geverifieerd

1 december 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • BeyPro2

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren