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Valutare l'efficacia oltre la progressione di Vemurafenib+Cobimetinib associato al trattamento locale rispetto al trattamento di seconda linea in pazienti con melanoma metastatico BRAFV600+ in progressione focale con prima linea+Vemurafenib+Cobimetinib.

1 dicembre 2021 aggiornato da: Intergruppo Melanoma Italiano

Una valutazione dell'efficacia oltre la progressione di vemurafenib in combinazione con cobimetinib associato a trattamento locale rispetto al trattamento di seconda linea in pazienti con melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAFV600 in progressione focale con vemurafenib e cobimetinib combinati di prima linea.

Lo scopo di questo studio è valutare l'efficacia oltre la progressione di vemurafenib in combinazione con cobimetinib associato al trattamento locale rispetto al trattamento di seconda linea in pazienti con melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAFV600 in progressione focale con vemurafenib e cobimetinib combinati di prima linea.

Panoramica dello studio

Stato

Attivo, non reclutante

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Il melanoma è un tumore cutaneo eterogeneo, caratterizzato da mutazioni di diversi oncogeni. Quasi la metà dei pazienti con melanoma avanzato presenta una mutazione genetica della serina-treonina chinasi BRAF. Negli ultimi 5 anni, due inibitori di BRAF mirati a queste mutazioni, vemurafenib e dabrafenib, hanno mostrato alti tassi di risposta rapida negli studi di fase II e III. Tuttavia, la durata delle risposte è limitata nella maggior parte dei pazienti a causa dello sviluppo della resistenza acquisita. I meccanismi di resistenza alla terapia con inibitori BRAF sono diversi e includono la riattivazione della via della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) in oltre due terzi dei tumori, insieme alla promozione di reti di segnalazione parallele.

Recentemente, la combinazione di farmaci è risultata superiore in termini di risposte, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) rispetto alla monoterapia.

I dati di studi recenti confermano il beneficio clinico della combinazione di Vemurafenib con cobimetinib e supportano l'uso della combinazione come approccio standard di prima linea per migliorare la sopravvivenza nei pazienti.

Lo scopo di questo studio randomizzato, in aperto, di fase II è valutare l'efficacia, in termini di sopravvivenza globale, di vemurafenib in combinazione con cobimetinib associato al trattamento locale rispetto alla terapia di seconda linea, in pazienti con melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAFV600 in progressione focale con vemurafenib e cobimetinib combinati di prima linea.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

120

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Italia
      • Milano, Italia, 20141
        • Istituto Europeo di Oncologia - Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori Rari
      • Roma, Italia, 00144
        • Istituti Fisioterapici Ospitalieri - IFO - Istituto "Regina Elena"
      • Roma, Italia, 00167
        • IDI Istituto Dermopatico Immacolata
    • BA
      • Bari, BA, Italia, 70124
        • Istituto dei Tumori "Giovanni Paolo II"
    • BG
      • Bergamo, BG, Italia, 24127
        • ASST Papa Giovanni XXIII
    • BO
      • Bologna, BO, Italia, 40138
        • Policlinico Sant'Orsola Malpighi
    • FC
      • Meldola, FC, Italia, 47014
        • IRCCS IRST Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
    • GE
      • Genova, GE, Italia, 16132
        • Ospedale Policlinico San Martino
    • ME
      • Taormina, ME, Italia, 98039
        • P.O. di Taormina - Azienda Sanitaria Provinciale di Messina
    • MI
      • Milano, MI, Italia, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
    • PD
      • Padova, PD, Italia, 35128
        • Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
    • PI
      • Pisa, PI, Italia, 56125
        • Ospedale S. Chiara - A.O.U. Pisana
    • SI
      • Siena, SI, Italia, 53100
        • A.O.U.S. Policlinico "Le Scotte"
    • TO
      • Torino, TO, Italia, 10126
        • P.O. San Lazzaro - A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino - Molinette

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

16 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Pazienti con melanoma istologicamente confermato, stadio IIIc non resecabile o melanoma metastatico di stadio IV, come definito dall'American Joint Committee on Cancer 7a edizione
  • Pazienti precedentemente non trattati per melanoma metastatico
  • Documentazione dello stato positivo alla mutazione BRAFV600 nel tessuto tumorale del melanoma (campioni di tumore archiviati o appena ottenuti) mediante un test mutazionale convalidato
  • Performance status adeguato per ricevere la terapia con vemurafenib e cobimetinib come determinato dal medico curante
  • Paziente maschio o femmina di età ≥18 anni
  • In grado di partecipare e disposto a fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata al trattamento e a rispettare le linee guida sul trattamento

  • Adeguata funzione degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima della prima dose del programma di trattamento farmacologico:

    1. Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).

    2. AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 3 x ULN, con le seguenti eccezioni:

      • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 x ULN.
      • Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN.
    3. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min sulla base della CrCl misurata da una raccolta delle urine delle 24 ore o dalla stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockroft-Gault.
  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare sempre due forme efficaci di contraccezione durante il programma di terapia e per almeno 6 mesi dopo il completamento del programma di terapia
  • Test di gravidanza su siero negativo prima dell'inizio della somministrazione nelle donne in età fertile
  • Il paziente deve essere in grado di deglutire le compresse
  • Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potenzialmente ostacoli la compliance al regime di trattamento
  • Il paziente non partecipa attualmente ad altri studi clinici

Criteri di esclusione:

  • Radioterapia palliativa entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento del programma
  • Pazienti con tumore maligno attivo (diverso dal melanoma BRAF-mutato) o un precedente tumore maligno negli ultimi 3 anni ad eccezione dei pazienti con melanoma resecato, BCC resecato, SCC cutaneo resecato, melanoma resecato in situ, carcinoma resecato in situ della cervice e resecato carcinoma in situ della mammella
  • Evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico che è considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale / corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare
  • Fattore di rischio sistemico per RVO incluso glaucoma non controllato, ipercolesterolemia non controllata, ipertrigliceridemia o iperglicemia

  • Storia di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

    1. Angina instabile attuale.
    2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe 2 o superiore secondo la New York Heart Association.
    3. Storia di sindrome congenita del QT lungo o QTcF medio (media di misurazioni triplicate) ≥ 450 msec al basale; presenza di aritmie ventricolari o atriali clinicamente significative ≥ Grado 2.
    4. Ipertensione incontrollata ≥ Grado 2 (sono ammissibili i pazienti con anamnesi di ipertensione controllata con antipertensivi fino a ≤ Grado 1).
    5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore istituzionale della norma (LLN) o inferiore al 50%, a seconda di quale sia inferiore
  • Malattia sistemica attuale grave e incontrollata
  • Chirurgia maggiore o lesione traumatica entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento del programma
  • Storia di malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento dei farmaci del programma
  • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
  • Donne incinte o che allattano

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Combinazione sperimentale oltre la progressione focale
Trattamento locale (es. chirurgia, radioterapia) + Vemurafenib 240 mg compresse (4 compresse/due volte al giorno per 28 giorni consecutivi) + Cobimetinib 20 mg compresse (3 compresse/giorno per 21 giorni consecutivi) oltre la progressione focale.
Altro: Combinazione sperimentale oltre la progressione focale

Vemurafenib viene assunto con un ciclo di 28 giorni. Ogni dose è composta da quattro compresse da 240 mg (960 mg) due volte al giorno per 28 giorni consecutivi. La prima dose deve essere assunta al mattino e la seconda dose alla sera circa 12 ore dopo. Ogni dose può essere assunta con o senza pasto. Le compresse di Vemurafenib devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua e non devono essere masticate o frantumate.

Il cobimetinib viene assunto con un ciclo di 28 giorni. Ogni dose è composta da tre compresse da 20 mg (60 mg) e deve essere assunta per via orale, una volta al giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da una pausa di 7 giorni. Ogni successivo ciclo di trattamento deve iniziare dopo che è trascorsa l'interruzione del trattamento di 7 giorni. La dose deve essere assunta al mattino.

Trattamento locale (es. chirurgia, radioterapia).
Comparatore attivo: Pembrolizumab o Nivolumab
Dose giornaliera di pembrolizumab 2 mg/kg milligrammi/chilogrammo o dose giornaliera di nivolumab 3 mg/kg milligrammi/chilogrammo.
Droga: Pembrolizumab o Nivolumab
Pembrolizumab 2 mg/kg viene somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 minuti ogni 3 settimane OPPURE Nivolumab 3 mg/kg viene somministrato per via endovenosa della durata di 60 minuti ogni 2 settimane.
Altri nomi:
  • Keytruda o Opdivo

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tempo di sopravvivenza globale (OS) per i pazienti con progressione focale
Lasso di tempo: Dalla data di randomizzazione fino alla data di morte per qualsiasi causa, valutata fino a 24 mesi
La sopravvivenza globale dei pazienti con progressione focale è definita come il tempo, in mesi, dalla randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa. Se non si sa che un paziente è morto, il tempo di sopravvivenza sarà censurato alla data dell'ultimo contatto ("ultima data nota in vita"). La sopravvivenza globale dei pazienti con progressione focale sarà confrontata tra i gruppi di trattamento utilizzando una procedura di test log-rank con un livello a due code α = 0,2. La funzione OS per ciascun gruppo di trattamento sarà stimata utilizzando il metodo del limite di prodotto di Kaplan-Meier. La mediana ei corrispondenti intervalli di confidenza all'80% a due code saranno calcolati per gruppo di trattamento. Verrà utilizzato un modello di rischio proporzionale di Cox per l'OS con braccio di trattamento come fattore singolo per stimare il rapporto di rischio di vemurafenib e cobimetinib più il trattamento locale rispetto al trattamento di seconda linea Standard of Care (SOC) e il corrispondente intervallo di confidenza dell'80%.
Dalla data di randomizzazione fino alla data di morte per qualsiasi causa, valutata fino a 24 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) per i pazienti con progressione focale
Lasso di tempo: Dalla data di randomizzazione fino alla data di morte per qualsiasi causa, valutata fino a 24 mesi
La PFS dei pazienti con progressione focale è definita come il tempo, in mesi, dalla randomizzazione alla data della prima progressione tumorale documentata o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Il deterioramento clinico non sarà considerato progressione. Per i soggetti che non progrediscono né muoiono, il tempo sarà censurato alla data dell'ultima valutazione del tumore. Per i soggetti che iniziano una nuova cura antitumorale, il tempo verrà censurato all'inizio della nuova cura. Per un soggetto randomizzato che non ha valutazioni tumorali post-randomizzazione e che non è morto, il tempo sarà censurato alla data di randomizzazione. La PFS sarà confrontata tra i gruppi di trattamento utilizzando una procedura di test log-rank con un livello α = 0,2 a due code. La funzione PFS per ciascun gruppo di trattamento sarà stimata utilizzando il metodo del limite di prodotto di Kaplan-Meier. Gli intervalli di confidenza (CI) mediani e bilaterali dell'80% per la PFS mediana saranno calcolati per gruppo di trattamento. Un modello di rischio proporzionale di Cox per PFS con trattamento
Dalla data di randomizzazione fino alla data di morte per qualsiasi causa, valutata fino a 24 mesi
Tempo di sopravvivenza globale (OS) per i pazienti con progressione non focale
Lasso di tempo: Dalla data dell'ultima dose di vemurafenib e cobimetinib fino alla data di morte per qualsiasi causa, valutata fino a 24 mesi
La sopravvivenza globale dei pazienti con progressione non focale è definita come il tempo, in mesi, dalla data della progressione non focale alla prima linea alla data di morte per qualsiasi causa. Se non si sa che un paziente è morto, il tempo di sopravvivenza sarà censurato alla data dell'ultimo contatto ("ultima data nota in vita"). La funzione OS sarà stimata utilizzando il metodo del limite del prodotto di Kaplan-Meier. Verranno calcolati la mediana ei corrispondenti intervalli di confidenza all'80% a due code. I risultati di sopravvivenza globale dei pazienti con progressione non focale saranno confrontati in modo descrittivo con i risultati di OS dei pazienti con progressione focale (es. endpoint primario di efficacia).
Dalla data dell'ultima dose di vemurafenib e cobimetinib fino alla data di morte per qualsiasi causa, valutata fino a 24 mesi
Confronto tra il tempo di sopravvivenza globale (OS) per i pazienti con progressione non focale e i risultati della sopravvivenza globale (OS) dei pazienti con progressione focale
Lasso di tempo: Dalla data di randomizzazione o data dell'ultima dose di vemurafenib e cobimetinib fino alla data di morte per qualsiasi causa, valutata fino a 24 mesi
I risultati di sopravvivenza globale dei pazienti con progressione non focale saranno confrontati in modo descrittivo con i risultati di OS dei pazienti con progressione focale (es. endpoint primario di efficacia). Nessun test statistico sarà previsto per questo confronto. I risultati di sopravvivenza globale sono definiti come il tempo, in mesi, dalla data di progressione alla data di morte.
Dalla data di randomizzazione o data dell'ultima dose di vemurafenib e cobimetinib fino alla data di morte per qualsiasi causa, valutata fino a 24 mesi
Natura degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) riportati durante lo studio
Lasso di tempo: Dal basale fino a 24 mesi dopo l'ultimo trattamento
Natura degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) verificati durante lo studio. Le analisi di sicurezza saranno riportate per gruppo di trattamento effettivo e sul set di progressione non focale. AE e SAE saranno valutati secondo i Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE versione 4).
Dal basale fino a 24 mesi dopo l'ultimo trattamento
Frequenza degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) riportati durante lo studio
Lasso di tempo: Dal basale fino a 24 mesi dopo l'ultimo trattamento
Frequenza degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) verificati durante lo studio. Le analisi di sicurezza saranno riportate per gruppo di trattamento effettivo e sul set di progressione non focale. AE e SAE saranno valutati secondo i Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE versione 4).
Dal basale fino a 24 mesi dopo l'ultimo trattamento
Gravità degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) riportati durante lo studio
Lasso di tempo: Dal basale fino a 24 mesi dopo l'ultimo trattamento
Gravità degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) verificati durante lo studio. Le analisi di sicurezza saranno riportate per gruppo di trattamento effettivo e sul set di progressione non focale. AE e SAE saranno valutati secondo i Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE versione 4).
Dal basale fino a 24 mesi dopo l'ultimo trattamento
Tempistica degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) riportati durante lo studio
Lasso di tempo: Dal basale fino a 24 mesi dopo l'ultimo trattamento
Tempistica degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) verificati durante lo studio. Le analisi di sicurezza saranno riportate per gruppo di trattamento effettivo e sul set di progressione non focale. AE e SAE saranno valutati secondo i Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE versione 4).
Dal basale fino a 24 mesi dopo l'ultimo trattamento
Cambiamenti nella pressione sanguigna
Lasso di tempo: Dal basale fino a 24 mesi
Variazioni della pressione arteriosa durante e dopo la somministrazione di vemurafenib + cobimetinib. La pressione sanguigna sarà misurata in mmHg (millimetri di mercurio).
Dal basale fino a 24 mesi
Cambiamenti nella frequenza cardiaca
Lasso di tempo: Dal basale fino a 24 mesi
Variazioni della frequenza cardiaca durante e dopo la somministrazione di vemurafenib + cobimetinib. La frequenza cardiaca sarà misurata in bpm (battiti al minuto).
Dal basale fino a 24 mesi
Cambiamenti di temperatura
Lasso di tempo: Dal basale fino a 24 mesi
Cambiamenti di temperatura durante e dopo la somministrazione di vemurafenib + cobimetinib. La temperatura sarà misurata in °C (gradi centigradi).
Dal basale fino a 24 mesi
Cambiamenti nella frequenza respiratoria
Lasso di tempo: Dal basale fino a 24 mesi
Variazioni della frequenza respiratoria durante e dopo la somministrazione di vemurafenib + cobimetinib. La frequenza respiratoria sarà misurata in respiri al minuto.
Dal basale fino a 24 mesi
Cambiamenti nei risultati del laboratorio clinico
Lasso di tempo: Dal basale fino a 24 mesi
Cambiamenti nei risultati dei laboratori clinici durante e dopo la somministrazione di vemurafenib + cobimetinib. I risultati di laboratorio saranno valutati secondo i Common Terminology Criteria for AEs (CTCAE versione 4).
Dal basale fino a 24 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Intergruppo Melanoma Italiano

Investigatori

  • Investigatore principale: Paola Queirolo, Dr., Ospedale Policlinico San Martino di Genova

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

18 giugno 2018

Completamento primario (Anticipato)

29 aprile 2023

Completamento dello studio (Anticipato)

29 aprile 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 marzo 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

20 aprile 2018

Primo Inserito (Effettivo)

3 maggio 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

2 dicembre 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 dicembre 2021

Ultimo verificato

1 dicembre 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • BeyPro2

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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