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Evaluar la eficacia más allá de la progresión de vemurafenib+cobimetinib asociado a tratamiento local en comparación con el tratamiento de segunda línea en pacientes con melanoma metastásico BRAFV600+ en progresión focal con primera línea+vemurafenib+cobimetinib.

1 de diciembre de 2021 actualizado por: Intergruppo Melanoma Italiano

Una evaluación de la eficacia más allá de la progresión de vemurafenib combinado con cobimetinib asociado con el tratamiento local en comparación con el tratamiento de segunda línea en pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAFV600 positiva en progresión focal con vemurafenib y cobimetinib combinados de primera línea.

El propósito de este estudio es evaluar la eficacia más allá de la progresión de vemurafenib combinado con cobimetinib asociado con el tratamiento local en comparación con el tratamiento de segunda línea en pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAFV600 positiva en progresión focal con vemurafenib y cobimetinib combinados de primera línea.

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El melanoma es un tumor cutáneo heterogéneo, caracterizado por mutaciones de diferentes oncogenes. Casi la mitad de los pacientes con melanoma avanzado tienen una mutación en el gen de la serina-treonina quinasa BRAF. En los últimos 5 años, dos inhibidores de BRAF dirigidos a estas mutaciones, vemurafenib y dabrafenib, han mostrado altas tasas de respuesta rápida en estudios de fase II y III. Sin embargo, la duración de las respuestas es limitada en la mayoría de los pacientes debido al desarrollo de resistencia adquirida. Los mecanismos de resistencia a la terapia con inhibidores de BRAF son diversos e incluyen la reactivación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) en más de dos tercios de los tumores, junto con la promoción de redes de señalización paralelas.

Recientemente, la combinación de fármacos fue superior en términos de respuestas, supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia general (OS) en comparación con la monoterapia.

Los datos de estudios recientes confirman el beneficio clínico de la combinación de vemurafenib con cobimetinib y respaldan el uso de la combinación como enfoque estándar de primera línea para mejorar la supervivencia de los pacientes.

El objetivo de este estudio de fase II, aleatorizado, abierto, es evaluar la eficacia, en términos de supervivencia global, de vemurafenib combinado con cobimetinib asociado al tratamiento local en comparación con la terapia de segunda línea, en pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAFV600 positiva. en progresión focal con vemurafenib y cobimetinib combinados de primera línea.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

120

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Italia
      • Milano, Italia, 20141
        • Istituto Europeo di Oncologia - Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori Rari
      • Roma, Italia, 00144
        • Istituti Fisioterapici Ospitalieri - IFO - Istituto "Regina Elena"
      • Roma, Italia, 00167
        • IDI Istituto Dermopatico Immacolata
    • BA
      • Bari, BA, Italia, 70124
        • Istituto dei Tumori "Giovanni Paolo II"
    • BG
      • Bergamo, BG, Italia, 24127
        • Asst Papa Giovanni Xxiii
    • BO
      • Bologna, BO, Italia, 40138
        • Policlinico Sant'Orsola Malpighi
    • FC
      • Meldola, FC, Italia, 47014
        • IRCCS IRST Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
    • GE
      • Genova, GE, Italia, 16132
        • Ospedale Policlinico San Martino
    • ME
      • Taormina, ME, Italia, 98039
        • P.O. di Taormina - Azienda Sanitaria Provinciale di Messina
    • MI
      • Milano, MI, Italia, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
    • PD
      • Padova, PD, Italia, 35128
        • Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
    • PI
      • Pisa, PI, Italia, 56125
        • Ospedale S. Chiara - A.O.U. Pisana
    • SI
      • Siena, SI, Italia, 53100
        • A.O.U.S. Policlinico "Le Scotte"
    • TO
      • Torino, TO, Italia, 10126
        • P.O. San Lazzaro - A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino - Molinette

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Pacientes con melanoma confirmado histológicamente, ya sea melanoma metastásico en estadio IIIc o estadio IV no resecable, según lo define el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer, 7.ª edición
  • Pacientes no tratados previamente por melanoma metastásico
  • Documentación del estado positivo para la mutación BRAFV600 en tejido tumoral de melanoma (muestras tumorales de archivo o recién obtenidas) mediante una prueba mutacional validada
  • Estado funcional adecuado para recibir terapia con vemurafenib y cobimetinib según lo determine el médico tratante
  • Paciente masculino o femenino de ≥18 años
  • Capaz de participar y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el tratamiento y cumplir con la guía de tratamiento

  • Función adecuada del órgano diana, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento farmacológico del programa:

    1. Bilirrubina ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN).

    2. AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 3 x LSN, con las siguientes excepciones:

      • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 x LSN.
      • Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN.
    3. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min según el CrCl medido en una muestra de orina de 24 horas o la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockroft-Gault.
  • Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar siempre dos métodos anticonceptivos efectivos durante el programa de terapia y durante al menos 6 meses después de finalizar el programa de terapia.
  • Prueba de embarazo en suero negativa antes del comienzo de la dosificación en mujeres en edad fértil
  • El paciente debe poder tragar tabletas.
  • Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que potencialmente dificulte el cumplimiento del régimen de tratamiento
  • El paciente no participa actualmente en otros ensayos clínicos

Criterio de exclusión:

  • Radioterapia paliativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del programa de tratamiento
  • Pacientes con neoplasia maligna activa (que no sea melanoma con mutación BRAF) o una neoplasia maligna previa en los últimos 3 años, excepto pacientes con melanoma resecado, BCC resecado, SCC cutáneo resecado, melanoma in situ resecado, carcinoma in situ resecado del cuello uterino y carcinoma in situ de la mama
  • Evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial/coriorretinopatía serosa central (CSCR), oclusión de la vena retiniana (RVO) o degeneración macular neovascular
  • Factor de riesgo sistémico para OVR que incluye glaucoma no controlado, hipercolesterolemia no controlada, hipertrigliceridemia o hiperglucemia

  • Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa, incluidos los siguientes:

    1. Angina inestable actual.
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase 2 o superior de la New York Heart Association.
    3. Antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito o QTcF medio (promedio de mediciones por triplicado) ≥ 450 mseg al inicio del estudio; presencia de arritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas ≥ Grado 2.
    4. Hipertensión no controlada ≥ Grado 2 (los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con antihipertensivos a ≤ Grado 1 son elegibles).
    5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional (LLN) o por debajo del 50 %, lo que sea menor
  • Enfermedad sistémica grave actual no controlada
  • Cirugía mayor o lesión traumática dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del programa
  • Historial de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción de los medicamentos del programa
  • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
  • Mujeres embarazadas o lactantes

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Combinación experimental más allá de Focal Progression
Tratamiento local (es decir, cirugía, radioterapia) + comprimidos de 240 mg de vemurafenib (4 comprimidos/dos veces al día durante 28 días consecutivos) + comprimidos de 20 mg de cobimetinib (3 comprimidos/día durante 21 días consecutivos) más allá de la progresión focal.
Otro: Combinación experimental más allá de Focal Progression

Vemurafenib se toma en un ciclo de 28 días. Cada dosis consta de cuatro tabletas de 240 mg (960 mg) dos veces al día durante 28 días consecutivos. La primera dosis debe tomarse por la mañana y la segunda dosis por la noche aproximadamente 12 horas después. Cada dosis se puede tomar con o sin comida. Los comprimidos de vemurafenib deben tragarse enteros con un vaso de agua y no deben masticarse ni triturarse.

Cobimetinib se toma en un ciclo de 28 días. Cada dosis consta de tres comprimidos de 20 mg (60 mg) y debe tomarse por vía oral, una vez al día durante 21 días consecutivos, seguido de un descanso de 7 días. Cada ciclo de tratamiento subsiguiente debe comenzar después de que haya transcurrido el descanso de tratamiento de 7 días. La dosis debe tomarse por la mañana.

Tratamiento local (es decir, cirugía, radioterapia).
Comparador activo: Pembrolizumab o nivolumab
Dosis diaria de pembrolizumab 2 mg/kg miligramo(s)/kilogramo o dosis diaria de Nivolumab 3 mg/kg miligramo(s)/kilogramo.
Droga: Pembrolizumab o nivolumab
Pembrolizumab 2 mg/kg se administra como infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas O Nivolumab 3 mg/kg se administra por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas.
Otros nombres:
  • Keytruda u Opdivo

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tiempo de supervivencia general (SG) para pacientes con progresión focal
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa, evaluada hasta 24 meses
La supervivencia global de los pacientes con progresión focal se define como el tiempo, en meses, desde la aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa. Si no se sabe que un paciente ha muerto, el tiempo de supervivencia se censurará en la fecha del último contacto ("última fecha conocida de vida"). La supervivencia general de los pacientes con progresión focal se comparará entre los grupos de tratamiento utilizando un procedimiento de prueba de rango logarítmico con un nivel de α =0,2 bilateral. La función OS para cada grupo de tratamiento se estimará mediante el método de límite de producto de Kaplan-Meier. La mediana y los correspondientes intervalos de confianza del 80 % bilaterales se calcularán por grupo de tratamiento. Se utilizará un modelo de riesgos proporcionales de Cox para la SG con el brazo de tratamiento como factor único para estimar el cociente de riesgos instantáneos de vemurafenib y cobimetinib más el tratamiento local con respecto al tratamiento de segunda línea estándar de atención (SOC) y su correspondiente intervalo de confianza del 80 %.
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa, evaluada hasta 24 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS) para pacientes con progresión focal
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa, evaluada hasta 24 meses
La SLP de los pacientes con progresión focal se define como el tiempo, en meses, desde la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión tumoral documentada o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. El deterioro clínico no se considerará progresión. Para los sujetos que no progresan ni mueren, se censurará el tiempo en la fecha de su última evaluación del tumor. Para los sujetos que inician un nuevo tratamiento antitumoral, se censurará el tiempo al inicio del nuevo tratamiento. Para un sujeto aleatorizado que no tenga evaluaciones de tumores posteriores a la aleatorización y que no haya muerto, el tiempo se censurará en la fecha de aleatorización. La SLP se comparará entre los grupos de tratamiento mediante un procedimiento de prueba de rango logarítmico con un nivel de α =0,2 bilateral. La función PFS para cada grupo de tratamiento se estimará utilizando el método de límite de producto de Kaplan-Meier. La mediana y los intervalos de confianza (IC) del 80 % bilaterales para la mediana de la SLP se calcularán por grupo de tratamiento. Un modelo de riesgos proporcionales de Cox para PFS con tratamiento
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa, evaluada hasta 24 meses
Tiempo de supervivencia general (SG) para pacientes con progresión no focal
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la última dosis de vemurafenib y cobimetinib hasta la fecha de la muerte por cualquier causa, evaluada hasta 24 meses
La supervivencia global de los pacientes con progresión no focal se define como el tiempo, en meses, desde la fecha de progresión no focal a primera línea hasta la fecha de muerte por cualquier causa. Si no se sabe que un paciente ha muerto, el tiempo de supervivencia se censurará en la fecha del último contacto ("última fecha conocida de vida"). La función del sistema operativo se estimará utilizando el método de límite de producto de Kaplan-Meier. Se calcularán la mediana y los correspondientes intervalos de confianza del 80% bilaterales. Los resultados de supervivencia general de los pacientes con progresión no focal se compararán de forma descriptiva con los resultados de SG de los pacientes con progresión focal (es decir, criterio principal de valoración de la eficacia).
Desde la fecha de la última dosis de vemurafenib y cobimetinib hasta la fecha de la muerte por cualquier causa, evaluada hasta 24 meses
Comparación entre el tiempo de supervivencia general (SG) para pacientes con progresión no focal y los resultados de supervivencia general (SG) de pacientes con progresión focal
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización o fecha de la última dosis de vemurafenib y cobimetinib hasta la fecha de muerte por cualquier causa, evaluada hasta 24 meses
Los resultados de supervivencia general de los pacientes con progresión no focal se compararán de forma descriptiva con los resultados de SG de los pacientes con progresión focal (es decir, criterio principal de valoración de la eficacia). No se prevé ninguna prueba estadística para esta comparación. Los resultados de supervivencia global se definen como el tiempo, en meses, desde la fecha de progresión hasta la fecha de muerte.
Desde la fecha de aleatorización o fecha de la última dosis de vemurafenib y cobimetinib hasta la fecha de muerte por cualquier causa, evaluada hasta 24 meses
Naturaleza de los eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE) informados a lo largo del estudio
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta 24 meses después del último tratamiento
Naturaleza de los eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE) verificados durante el estudio. Los análisis de seguridad se informarán por grupo de tratamiento real y en el conjunto de progresión no focal. AE y SAE se evaluarán de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para EA (CTCAE versión 4).
Desde el inicio hasta 24 meses después del último tratamiento
Frecuencia de eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE) informados a lo largo del estudio
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta 24 meses después del último tratamiento
Frecuencia de eventos adversos (AE) y eventos adversos serios (SAE) verificados durante el estudio. Los análisis de seguridad se informarán por grupo de tratamiento real y en el conjunto de progresión no focal. AE y SAE se evaluarán de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para EA (CTCAE versión 4).
Desde el inicio hasta 24 meses después del último tratamiento
Gravedad de los eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE) informados a lo largo del estudio
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta 24 meses después del último tratamiento
Gravedad de los eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE) verificados durante el estudio. Los análisis de seguridad se informarán por grupo de tratamiento real y en el conjunto de progresión no focal. AE y SAE se evaluarán de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para EA (CTCAE versión 4).
Desde el inicio hasta 24 meses después del último tratamiento
Momento de los eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE) informados a lo largo del estudio
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta 24 meses después del último tratamiento
Momento de los eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE) verificados durante el estudio. Los análisis de seguridad se informarán por grupo de tratamiento real y en el conjunto de progresión no focal. AE y SAE se evaluarán de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para EA (CTCAE versión 4).
Desde el inicio hasta 24 meses después del último tratamiento
Cambios en la presión arterial
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 24 meses
Cambios en la presión arterial durante y después de la administración de vemurafenib + cobimetinib. La presión arterial se medirá en mmHg (milímetros de mercurio).
Desde el inicio hasta los 24 meses
Cambios en la frecuencia cardíaca
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 24 meses
Cambios en la frecuencia cardíaca durante y después de la administración de vemurafenib + cobimetinib. La frecuencia cardíaca se medirá en bpm (latidos por minuto).
Desde el inicio hasta los 24 meses
Cambios de temperatura
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 24 meses
Cambios en la temperatura durante y después de la administración de vemurafenib + cobimetinib. La temperatura se medirá en °C (grados centígrados).
Desde el inicio hasta los 24 meses
Cambios en la frecuencia respiratoria
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 24 meses
Cambios en la frecuencia respiratoria durante y después de la administración de vemurafenib + cobimetinib. La frecuencia respiratoria se medirá en respiraciones por minuto.
Desde el inicio hasta los 24 meses
Cambios en los resultados de laboratorio clínico
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 24 meses
Cambios en los resultados de laboratorio clínico durante y después de la administración de vemurafenib + cobimetinib. Los resultados de laboratorio se evaluarán de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para EA (CTCAE versión 4).
Desde el inicio hasta los 24 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Intergruppo Melanoma Italiano

Investigadores

  • Investigador principal: Paola Queirolo, Dr., Ospedale Policlinico San Martino di Genova

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

18 de junio de 2018

Finalización primaria (Anticipado)

29 de abril de 2023

Finalización del estudio (Anticipado)

29 de abril de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

28 de marzo de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de abril de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

3 de mayo de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

2 de diciembre de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

1 de diciembre de 2021

Última verificación

1 de diciembre de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • BeyPro2

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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