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Avaliar a Eficácia Além da Progressão de Vemurafenibe+Cobimetinibe Associado ao Tratamento Local Comparado ao Tratamento de Segunda Linha em Pacientes com Melanoma Metastático BRAFV600+ em Progressão Focal com Primeira Linha+Vemurafenibe+Cobimetinibe.

1 de dezembro de 2021 atualizado por: Intergruppo Melanoma Italiano

Uma avaliação da eficácia além da progressão do vemurafenibe combinado com cobimetinibe associado ao tratamento local em comparação com o tratamento de segunda linha em pacientes com melanoma metastático positivo para mutação BRAFV600 em progressão focal com vemurafenibe e cobimetinibe combinados de primeira linha.

O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia além da progressão de vemurafenibe combinado com cobimetinibe associado ao tratamento local em comparação com o tratamento de segunda linha em pacientes com melanoma metastático positivo para mutação BRAFV600 em progressão focal com vemurafenibe e cobimetinibe combinados de primeira linha.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O melanoma é um tumor de pele heterogêneo, caracterizado por mutações de diferentes oncogenes. Quase metade dos pacientes com melanoma avançado tem uma mutação genética da serina-treonina quinase BRAF. Nos últimos 5 anos, dois inibidores BRAF direcionados a essas mutações, vemurafenibe e dabrafenibe, mostraram altas taxas de resposta rápida em estudos de fase II e III. No entanto, a duração das respostas é limitada na maioria dos pacientes devido ao desenvolvimento de resistência adquirida. Os mecanismos de resistência à terapia com inibidores de BRAF são diversos e incluem a reativação da via da proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) em mais de dois terços dos tumores, juntamente com a promoção de redes de sinalização paralelas.

Recentemente, a combinação de drogas foi superior em termos de respostas, sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida geral (OS) em comparação com a monoterapia.

Os dados de estudos recentes confirmam o benefício clínico da combinação de Vemurafenib com cobimetinib e apoiam a utilização da combinação como abordagem padrão de primeira linha para melhorar a sobrevivência dos doentes.

O objetivo deste estudo randomizado, aberto, de fase II é avaliar a eficácia, em termos de sobrevida global, do vemurafenibe combinado com cobimetinibe associado ao tratamento local em comparação com a terapia de segunda linha, em pacientes com melanoma metastático positivo para mutação BRAFV600 em progressão focal com vemurafenibe e cobimetinibe combinados de primeira linha.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

120

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Itália
      • Milano, Itália, 20141
        • Istituto Europeo di Oncologia - Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori Rari
      • Roma, Itália, 00144
        • Istituti Fisioterapici Ospitalieri - IFO - Istituto "Regina Elena"
      • Roma, Itália, 00167
        • IDI Istituto Dermopatico Immacolata
    • BA
      • Bari, BA, Itália, 70124
        • Istituto dei Tumori "Giovanni Paolo II"
    • BG
      • Bergamo, BG, Itália, 24127
        • Asst Papa Giovanni Xxiii
    • BO
      • Bologna, BO, Itália, 40138
        • Policlinico Sant'Orsola Malpighi
    • FC
      • Meldola, FC, Itália, 47014
        • IRCCS IRST Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
    • GE
      • Genova, GE, Itália, 16132
        • Ospedale Policlinico San Martino
    • ME
      • Taormina, ME, Itália, 98039
        • P.O. di Taormina - Azienda Sanitaria Provinciale di Messina
    • MI
      • Milano, MI, Itália, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
    • PD
      • Padova, PD, Itália, 35128
        • Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
    • PI
      • Pisa, PI, Itália, 56125
        • Ospedale S. Chiara - A.O.U. Pisana
    • SI
      • Siena, SI, Itália, 53100
        • A.O.U.S. Policlinico "Le Scotte"
    • TO
      • Torino, TO, Itália, 10126
        • P.O. San Lazzaro - A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino - Molinette

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

14 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Pacientes com melanoma confirmado histologicamente, melanoma metastático estágio IIIc irressecável ou estágio IV, conforme definido pelo American Joint Committee on Cancer 7ª edição
  • Pacientes previamente não tratados para melanoma metastático
  • Documentação do status positivo da mutação BRAFV600 em tecido de tumor de melanoma (arquivamento ou amostras de tumor recém-obtidas) por um teste mutacional validado
  • Status de desempenho adequado para receber terapia com vemurafenibe e cobimetinibe conforme determinado pelo médico assistente
  • Paciente do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos
  • Capaz de participar e disposto a dar consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao tratamento e a cumprir as orientações de tratamento

  • Função adequada do órgão-alvo, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes da primeira dose do programa de tratamento medicamentoso:

    1. Bilirrubina ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN).

    2. AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 3 x LSN, com as seguintes exceções:

      • Doentes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5 x LSN.
      • Doentes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN.
    3. Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min com base na medida de CrCl de uma coleta de urina de 24 horas ou estimativa da taxa de filtração glomerular Cockroft-Gault.
  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em sempre usar duas formas eficazes de contracepção durante o programa de terapia e por pelo menos 6 meses após a conclusão do programa de terapia
  • Teste de gravidez sérico negativo antes do início da dosagem em mulheres com potencial para engravidar
  • O paciente deve ser capaz de engolir comprimidos
  • Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que potencialmente dificulte a adesão ao regime de tratamento
  • Atualmente, o paciente não participa de outros ensaios clínicos

Critério de exclusão:

  • Radioterapia paliativa dentro de 7 dias antes da primeira dose do programa de tratamento
  • Pacientes com malignidade ativa (exceto melanoma com mutação BRAF) ou malignidade anterior nos últimos 3 anos, exceto pacientes com melanoma ressecado, CBC ressecado, CCE cutâneo ressecado, melanoma ressecado in situ, carcinoma ressecado in situ do colo do útero e ressecados carcinoma in situ da mama
  • Evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina / coriorretinopatia serosa central (CSCR), oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular
  • Fator de risco sistêmico para OVR, incluindo glaucoma não controlado, hipercolesterolemia não controlada, hipertrigliceridemia ou hiperglicemia

  • História de disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

    1. Angina instável atual.
    2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de classe 2 ou superior da New York Heart Association.
    3. História de síndrome do QT longo congênito ou média (média de medições triplicadas) QTcF ≥ 450 ms no início do estudo; presença de arritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas ≥ Grau 2.
    4. Hipertensão não controlada ≥ Grau 2 (pacientes com história de hipertensão controlada com anti-hipertensivos até ≤ Grau 1 são elegíveis).
    5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do limite inferior institucional do normal (LLN) ou abaixo de 50%, o que for menor
  • Doença sistêmica atual grave e descontrolada
  • Grande cirurgia ou lesão traumática dentro de 14 dias antes da primeira dose do programa de tratamento
  • Histórico de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção dos medicamentos do programa
  • Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes
  • Mulheres grávidas ou amamentando

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Combinação experimental além da Progressão Focal
Tratamento local (ou seja, cirurgia, radioterapia) + Vemurafenibe 240mg comprimidos (4 comprimidos/duas vezes ao dia por 28 dias consecutivos) + Cobimetinibe 20mg comprimidos (3 comprimidos/dia por 21 dias consecutivos) além da progressão focal.
Outro: Combinação experimental além da Progressão Focal

Vemurafenib é tomado em um ciclo de 28 dias. Cada dose consiste em quatro comprimidos de 240 mg (960 mg) duas vezes ao dia durante 28 dias consecutivos. A primeira dose deve ser tomada pela manhã e a segunda dose à noite, aproximadamente 12 horas depois. Cada dose pode ser tomada com ou sem uma refeição. Os comprimidos de Vemurafenib devem ser engolidos inteiros com um copo de água e não devem ser mastigados ou esmagados.

O cobimetinibe é tomado em um ciclo de 28 dias. Cada dose consiste em três comprimidos de 20 mg (60 mg) e deve ser tomada por via oral, uma vez ao dia, durante 21 dias consecutivos, seguidos de um intervalo de 7 dias. Cada ciclo de tratamento subsequente deve começar após o intervalo de tratamento de 7 dias ter decorrido. A dose deve ser tomada pela manhã.

Tratamento local (ou seja, cirurgia, radioterapia).
Comparador Ativo: Pembrolizumabe ou Nivolumabe
Pembrolizumab dose diária 2 mg/kg miligrama(s)/quilograma ou Nivolumab dose diária 3 mg/kg miligrama(s)/quilograma.
Medicamento: Pembrolizumabe ou Nivolumabe
Pembrolizumabe 2 mg/kg é administrado como uma infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas OU Nivolumabe 3 mg/kg é administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 2 semanas.
Outros nomes:
  • Keytruda ou Opdivo

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Tempo de sobrevida geral (OS) para pacientes com progressão focal
Prazo: Da data da randomização até a data do óbito por qualquer causa, avaliado até 24 meses
A sobrevida global dos pacientes com progressão focal é definida como o tempo, em meses, desde a randomização até a data do óbito por qualquer causa. Se não se sabe que um paciente morreu, o tempo de sobrevivência será censurado na data do último contato ("última data conhecida em vida"). A sobrevida global de pacientes com progressão focal será comparada entre os grupos de tratamento usando um procedimento de teste de log-rank com um nível de α = 0,2 bilateral. A função OS para cada grupo de tratamento será estimada usando o método limite de produto de Kaplan-Meier. A mediana e os correspondentes intervalos de confiança bilaterais de 80% serão calculados por grupo de tratamento. Um modelo de risco proporcional de Cox para OS com braço de tratamento como fator único será usado para estimar a taxa de risco de vemurafenibe e cobimetinibe mais tratamento local para tratamento de segunda linha padrão de atendimento (SOC) e seu intervalo de confiança de 80% correspondente.
Da data da randomização até a data do óbito por qualquer causa, avaliado até 24 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Tempo de sobrevida livre de progressão (PFS) para pacientes com progressão focal
Prazo: Da data da randomização até a data do óbito por qualquer causa, avaliado até 24 meses
A PFS de pacientes com progressão focal é definida como o tempo, em meses, desde a randomização até a data da primeira progressão tumoral documentada ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. A deterioração clínica não será considerada progressão. Para indivíduos que não progridem nem morrem, o tempo será censurado na data da última avaliação do tumor. Para indivíduos que iniciam um novo tratamento antitumoral, o tempo será censurado no início do novo tratamento. Para um indivíduo randomizado que não tenha nenhuma avaliação de tumor pós-randomização e que não tenha morrido, o tempo será censurado na data de randomização. A PFS será comparada entre os grupos de tratamento usando um procedimento de teste de log-rank com um nível de α = 0,2 bilateral. A função PFS para cada grupo de tratamento será estimada usando o método limite de produto de Kaplan-Meier. Intervalos de confiança medianos e bilaterais de 80% (IC) para PFS mediana serão calculados por grupo de tratamento. Um modelo de risco proporcional de Cox para PFS com tratamento
Da data da randomização até a data do óbito por qualquer causa, avaliado até 24 meses
Tempo de sobrevida geral (OS) para pacientes com progressão não focal
Prazo: Da data da última dose de vemurafenibe e cobimetinibe até a data do óbito por qualquer causa, avaliado até 24 meses
A sobrevida global de pacientes com progressão não focal é definida como o tempo, em meses, desde a data da progressão não focal até a primeira linha até a data da morte por qualquer causa. Se não se sabe que um paciente morreu, o tempo de sobrevivência será censurado na data do último contato ("última data conhecida em vida"). A função OS será estimada usando o método Kaplan-Meier product-limit. A mediana e os correspondentes intervalos de confiança bilateral de 80% serão calculados. Os resultados de sobrevida global de pacientes com progressão não focal serão comparados descritivamente com os resultados de OS de pacientes com progressão focal (ou seja, desfecho primário de eficácia).
Da data da última dose de vemurafenibe e cobimetinibe até a data do óbito por qualquer causa, avaliado até 24 meses
Comparação entre o tempo de sobrevida geral (OS) para pacientes com progressão não focal e os resultados de sobrevida geral (OS) de pacientes com progressão focal
Prazo: Desde a data da randomização ou data da última dose de vemurafenibe e cobimetinibe até a data do óbito por qualquer causa, avaliado até 24 meses
Os resultados de sobrevida global de pacientes com progressão não focal serão comparados descritivamente com os resultados de OS de pacientes com progressão focal (ou seja, desfecho primário de eficácia). Nenhum teste estatístico será previsto para esta comparação. Os resultados de sobrevida global são definidos como o tempo, em meses, desde a data da progressão até a data do óbito.
Desde a data da randomização ou data da última dose de vemurafenibe e cobimetinibe até a data do óbito por qualquer causa, avaliado até 24 meses
Natureza dos eventos adversos (AE) e eventos adversos graves (SAE) relatados ao longo do estudo
Prazo: Desde o início até 24 meses após o último tratamento
Natureza dos eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG) verificados durante o estudo. As análises de segurança serão relatadas por grupo de tratamento real e no Conjunto de Progressão Não Focal. AE e SAE serão avaliados de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para EAs (CTCAE versão 4).
Desde o início até 24 meses após o último tratamento
Frequência de eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (SAE) relatados ao longo do estudo
Prazo: Desde o início até 24 meses após o último tratamento
Frequência de eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG) verificados durante o estudo. As análises de segurança serão relatadas por grupo de tratamento real e no Conjunto de Progressão Não Focal. AE e SAE serão avaliados de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para EAs (CTCAE versão 4).
Desde o início até 24 meses após o último tratamento
Gravidade dos eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (SAE) relatados ao longo do estudo
Prazo: Desde o início até 24 meses após o último tratamento
Gravidade dos eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG) verificados durante o estudo. As análises de segurança serão relatadas por grupo de tratamento real e no Conjunto de Progressão Não Focal. AE e SAE serão avaliados de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para EAs (CTCAE versão 4).
Desde o início até 24 meses após o último tratamento
Momento dos eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (SAE) relatados ao longo do estudo
Prazo: Desde o início até 24 meses após o último tratamento
Momento dos eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG) verificados durante o estudo. As análises de segurança serão relatadas por grupo de tratamento real e no Conjunto de Progressão Não Focal. AE e SAE serão avaliados de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para EAs (CTCAE versão 4).
Desde o início até 24 meses após o último tratamento
Alterações na pressão arterial
Prazo: Da linha de base até 24 meses
Alterações na pressão arterial durante e após a administração de vemurafenibe + cobimetinibe. A pressão arterial será medida em mmHg (milímetros de mercúrio).
Da linha de base até 24 meses
Alterações na frequência cardíaca
Prazo: Da linha de base até 24 meses
Alterações na frequência cardíaca durante e após a administração de vemurafenibe + cobimetinibe. A frequência cardíaca será medida em bpm (batidas por minuto).
Da linha de base até 24 meses
Mudanças na temperatura
Prazo: Da linha de base até 24 meses
Alterações na temperatura durante e após a administração de vemurafenibe + cobimetinibe. A temperatura será medida em °C (graus centígrados).
Da linha de base até 24 meses
Alterações na frequência respiratória
Prazo: Da linha de base até 24 meses
Alterações na frequência respiratória durante e após a administração de vemurafenibe + cobimetinibe. A frequência respiratória será medida em respirações por minuto.
Da linha de base até 24 meses
Alterações nos resultados do laboratório clínico
Prazo: Da linha de base até 24 meses
Alterações nos resultados laboratoriais clínicos durante e após a administração de vemurafenib + cobimetinib. Os resultados laboratoriais serão avaliados de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para EAs (CTCAE versão 4).
Da linha de base até 24 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Intergruppo Melanoma Italiano

Investigadores

  • Investigador principal: Paola Queirolo, Dr., Ospedale Policlinico San Martino di Genova

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

18 de junho de 2018

Conclusão Primária (Antecipado)

29 de abril de 2023

Conclusão do estudo (Antecipado)

29 de abril de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

28 de março de 2018

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

20 de abril de 2018

Primeira postagem (Real)

3 de maio de 2018

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

2 de dezembro de 2021

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

1 de dezembro de 2021

Última verificação

1 de dezembro de 2021

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • BeyPro2

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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