Rôle prédictif et mécanismes de régulation HuR dans les tumeurs cérébrales (HUR)

La protéine HuR se lie aux éléments riches en AU dans la région 3' non traduite de l'ARN messager, permettant ainsi leur stabilisation. Ses cibles comprennent de multiples protéines régulatrices du cycle cellulaire, des cytokines et des facteurs de croissance. Dans certains cancers, son niveau d'expression global mais surtout son expression cytoplasmique sont corrélés à un grade supérieur et constituent un facteur de mauvais pronostic. À ce jour, les mécanismes de dérégulation de HuR restent mal compris. Quelques études expérimentales ont montré le rôle de certains microARNS, ou de modifications post-traductionnelles. Dans les tumeurs cérébrales, l'expression de HuR, sa valeur pronostique et ses mécanismes de dérégulation ont été peu étudiés à ce jour.

La première partie du projet consistera en une étude rétrospective monocentrique d'échantillons de tumeurs cérébrales humaines prélevés lors de biopsies ou d'ablations chirurgicales. Nous allons d'abord évaluer l'expression de HuR dans 140 tumeurs cérébrales, dont 40 méningiomes et 100 gliomes de grade croissant, et rechercher une corrélation avec le grade histologique et la survie. Nous appréhenderons ensuite les conséquences de sa dérégulation en analysant différents facteurs impliqués dans le cycle cellulaire et des marqueurs de réponse au stress. Enfin, nous étudierons les mécanismes de dérégulation de HuR en analysant le niveau d'expression de plusieurs microARN (miR16, miR519) et l'état de méthylation de HuR.

La deuxième partie du projet se concentrera sur les lignées cellulaires de tumeurs cérébrales humaines. Nous tenterons d'abord de confirmer les interactions entre HuR et des marqueurs impliqués dans le cycle cellulaire et la réponse au stress, puis la régulation de HuR par sa méthylation et par les microARN (miR16 et miR519). Nous souhaitons également étudier les conséquences de l'inhibition et de la surexpression de HuR sur la prolifération cellulaire, dans différentes conditions de stress induit (agents pharmacologiques, stress physique). Enfin, nous étudierons les conséquences d'une carence expérimentale en vitamine B12 sur l'expression de HuR et l'adaptation des cellules tumorales au stress.