Predictive Role i HuR Mechanizmy regulacji w guzach mózgu (HUR)

Białko HuR wiąże się z elementami bogatymi w AU w nieulegającym translacji regionie 3' informacyjnego RNA, umożliwiając w ten sposób ich stabilizację. Jego cele obejmują wiele białek regulujących cykl komórkowy, cytokiny i czynniki wzrostu. W niektórych nowotworach jego ogólny poziom ekspresji, a zwłaszcza cytoplazmatyczna, są skorelowane z wyższym stopniem złośliwości i stanowią zły czynnik prognostyczny. Do tej pory mechanizmy deregulacji HuR pozostają słabo poznane. Kilka badań eksperymentalnych wykazało rolę niektórych mikroARNS lub modyfikacji potranslacyjnych. W guzach mózgu ekspresja HuR, jej wartość prognostyczna i mechanizmy deregulacji były dotychczas mało badane.

Pierwszą częścią projektu będzie monocentryczne badanie retrospektywne próbek ludzkiego guza mózgu pobranych podczas biopsji lub chirurgicznego usunięcia. Najpierw ocenimy ekspresję HuR w 140 guzach mózgu, w tym 40 oponiakach i 100 glejakach o rosnącym stopniu złośliwości, i poszukamy korelacji ze stopniem histologicznym i przeżyciem. Następnie zrozumiemy konsekwencje jego deregulacji, analizując różne czynniki zaangażowane w cykl komórkowy i markery odpowiedzi na stres. Na koniec zbadamy mechanizmy deregulacji HuR, analizując poziom ekspresji kilku mikroRNA (miR16, miR519) i stan metylacji HuR.

Druga część projektu skupi się na liniach komórkowych pochodzących z guzów ludzkiego mózgu. Najpierw spróbujemy potwierdzić interakcje między HuR a markerami zaangażowanymi w cykl komórkowy i odpowiedź na stres, a następnie regulację HuR poprzez jego metylację i mikroRNA (miR16 i miR519). Chcielibyśmy również zbadać konsekwencje hamowania i nadekspresji HuR na proliferację komórek, w różnych warunkach indukowanego stresu (środki farmakologiczne, stres fizyczny). Na koniec zbadamy konsekwencje eksperymentalnego niedoboru witaminy B12 na ekspresję HuR i adaptację komórek nowotworowych do stresu.