Predictive Role and HuR Mechanisms of Regulation in the Brain Tumors (HUR)

HuR-proteinet binder till AU-rika element i den otranslaterade 3'-regionen av budbärar-RNA, vilket möjliggör deras stabilisering. Dess mål inkluderar multipla cellcykelreglerande proteiner, cytokiner och tillväxtfaktorer. I vissa cancerformer är dess totala uttrycksnivå men särskilt dess cytoplasmatiska uttryck korrelerade till en högre grad och utgör en dålig prognostisk faktor. Hittills är HuR:s avregleringsmekanismer fortfarande dåligt förstådda. Ett fåtal experimentella studier har visat rollen av vissa mikroARNS, eller posttranslationella modifieringar. I hjärntumörer har HuR-uttryck, dess prognostiska värde och dess avregleringsmekanismer hittills inte studerats mycket.

Den första delen av projektet kommer att vara en monocentrisk retrospektiv studie av humana hjärntumörprover insamlade under biopsier eller kirurgiskt avlägsnande. Vi kommer först att utvärdera HuR-uttryck i 140 hjärntumörer, inklusive 40 meningiom och 100 gliom av ökande grad, och leta efter en korrelation med histologisk grad och överlevnad. Vi kommer sedan att förstå konsekvenserna av dess avreglering genom att analysera olika faktorer som är involverade i cellcykeln och stressresponsmarkörer. Slutligen kommer vi att studera mekanismerna för HuR-avreglering genom att analysera uttrycksnivån för flera mikroRNA (miR16, miR519) och metyleringstillståndet för HuR.

Den andra delen av projektet kommer att fokusera på cellinjer från mänskliga hjärntumörer. Vi kommer först att försöka bekräfta interaktionerna mellan HuR och markörer som är involverade i cellcykeln och stressrespons, sedan regleringen av HuR genom dess metylering och av mikroRNA (miR16 och miR519). Vi skulle också vilja studera konsekvenserna av HuR-hämning och överuttryck på cellproliferation, under olika tillstånd av inducerad stress (farmakologiska medel, fysisk stress). Slutligen kommer vi att studera konsekvenserna av en experimentell vitamin B12-brist på HuR-uttryck och tumörcellers anpassning till stress.