Ruolo predittivo e meccanismi HuR di regolazione nei tumori cerebrali (HUR)

La proteina HuR si lega agli elementi ricchi di AU nella regione 3' non tradotta dell'RNA messaggero, permettendo così la loro stabilizzazione. I suoi bersagli includono più proteine ​​che regolano il ciclo cellulare, citochine e fattori di crescita. In alcuni tumori, il suo livello di espressione generale ma soprattutto la sua espressione citoplasmatica sono correlati a un grado più elevato e costituiscono un fattore prognostico sfavorevole. Ad oggi, i meccanismi di deregolamentazione di HuR rimangono poco conosciuti. Alcuni studi sperimentali hanno mostrato il ruolo di alcuni microARNS, o di modificazioni post-traduzionali. Nei tumori cerebrali, l'espressione di HuR, il suo valore prognostico ei suoi meccanismi di deregolazione sono stati finora poco studiati.

La prima parte del progetto sarà uno studio retrospettivo monocentrico di campioni di tumori cerebrali umani raccolti durante biopsie o asportazioni chirurgiche. Dapprima valuteremo l'espressione di HuR in 140 tumori cerebrali, inclusi 40 meningiomi e 100 gliomi di grado crescente, e cercheremo una correlazione con il grado istologico e la sopravvivenza. Capiremo quindi le conseguenze della sua deregolazione analizzando diversi fattori coinvolti nel ciclo cellulare e marcatori di risposta allo stress. Infine, studieremo i meccanismi di deregolazione di HuR analizzando il livello di espressione di diversi microRNA (miR16, miR519) e lo stato di metilazione di HuR.

La seconda parte del progetto si concentrerà sulle linee cellulari dei tumori cerebrali umani. Cercheremo dapprima di confermare le interazioni tra HuR e marcatori coinvolti nel ciclo cellulare e nella risposta allo stress, quindi la regolazione di HuR mediante la sua metilazione e mediante microRNA (miR16 e miR519). Vorremmo anche studiare le conseguenze dell'inibizione e della sovraespressione di HuR sulla proliferazione cellulare, in varie condizioni di stress indotto (agenti farmacologici, stress fisico). Infine, studieremo le conseguenze di una carenza sperimentale di vitamina B12 sull'espressione di HuR e sull'adattamento delle cellule tumorali allo stress.