Prädiktive Rolle und HuR-Regulationsmechanismen bei Hirntumoren (HUR)

Das HuR-Protein bindet an AU-reiche Elemente in der untranslatierten 3'-Region der Messenger-RNA und ermöglicht so deren Stabilisierung. Zu seinen Zielen gehören Proteine, Zytokine und Wachstumsfaktoren, die mehrere Zellzyklen regulieren. Bei einigen Krebsarten korreliert sein Gesamtexpressionsniveau, aber insbesondere seine zytoplasmatische Expression mit einem höheren Grad und stellt einen schlechten Prognosefaktor dar. Bis heute sind die Deregulierungsmechanismen von HuR kaum verstanden. Einige wenige experimentelle Studien haben die Rolle bestimmter microARNS oder posttranslationaler Modifikationen gezeigt. Bei Hirntumoren sind die HuR-Expression, ihr prognostischer Wert und ihre Deregulationsmechanismen bisher wenig untersucht worden.

Der erste Teil des Projekts wird eine monozentrische retrospektive Studie menschlicher Hirntumorproben sein, die während Biopsien oder chirurgischer Entfernung entnommen wurden. Wir werden zunächst die HuR-Expression in 140 Hirntumoren, darunter 40 Meningiome und 100 Gliome mit zunehmendem Grad, bewerten und nach einer Korrelation mit dem histologischen Grad und dem Überleben suchen. Wir werden dann die Folgen seiner Deregulierung erfassen, indem wir verschiedene Faktoren analysieren, die am Zellzyklus und Stressreaktionsmarkern beteiligt sind. Schließlich werden wir die Mechanismen der HuR-Deregulierung untersuchen, indem wir das Expressionsniveau mehrerer microRNAs (miR16, miR519) und den Methylierungszustand von HuR analysieren.

Der zweite Teil des Projekts wird sich auf Zelllinien aus menschlichen Gehirntumoren konzentrieren. Wir werden zunächst versuchen, die Wechselwirkungen zwischen HuR und Markern, die am Zellzyklus und der Stressreaktion beteiligt sind, zu bestätigen, dann die Regulation von HuR durch seine Methylierung und durch microRNAs (miR16 und miR519). Wir möchten auch die Folgen der HuR-Hemmung und -Überexpression auf die Zellproliferation unter verschiedenen Bedingungen von induziertem Stress (pharmakologische Wirkstoffe, körperlicher Stress) untersuchen. Schließlich werden wir die Folgen eines experimentellen Vitamin-B12-Mangels auf die HuR-Expression und die Anpassung der Tumorzellen an Stress untersuchen.