Étude de l'APVO436 chez des patients atteints de LAM ou de SMD

Critères d'inclusion pour la partie 1 : Phase d'augmentation de la dose :

Tous les patients doivent répondre aux critères suivants avant la première dose du médicament à l'étude :

1. Consentement éclairé signé. Le consentement doit être obtenu avant toute procédure liée à l'étude.
2. Âge ≥ 18 ans

3. LAM ou SMD confirmés histologiquement :

   1. LAM - LAM récidivante ou réfractaire et refuse ou n'est pas candidat à une chimiothérapie intensive (en raison d'un échec antérieur ou non éligible en raison d'une intolérance attendue) ou d'une allogreffe
   2. MDS - MDS récidivant ou réfractaire avec > 5 % de blastes dans la moelle ou tout blaste dans le sang périphérique. Les patients doivent avoir échoué à un traitement antérieur avec un HMA (azacitidine, décitabine ou autre agent HMA); l'échec est défini comme une intolérance à l'HMA, une absence de réponse (pas de RC après au moins 6 cycles) ou une maladie évolutive définie par l'IWG pendant ou après le traitement avec un HMA.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
5. Espérance de vie > 2 mois selon l'enquêteur
6. Globules blancs (GB) ≤ 25 000 cellules/mm3 (peut recevoir de l'hydroxyurée pour réduire le nombre de globules blancs avant et pendant le premier cycle de traitement avec le médicament à l'étude si nécessaire)
7. Créatinine ≤ 2 × limite supérieure de la normale (LSN)
8. Paramètres de test hépatique adéquats : bilirubine totale < 2,5 × LSN (si liée à la maladie ou secondaire à la maladie de Gilbert, alors bilirubine totale < 3,5 mg/dL), aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3 × LSN
9. Temps de prothrombine (PT) / rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 × LSN
10. Les patientes et partenaires en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et pendant 2 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Une contraception adéquate signifie que moins de 1 % de chance de grossesse peut survenir avec une utilisation appropriée de la ou des méthodes.

Critères d'exclusion pour la partie 1 : Phase d'escalade de dose :

Un patient n'est pas éligible pour s'inscrire à l'étude s'il présente l'un des éléments suivants :

1. Toute maladie du SNC (cérébrale/méningée) liée à une tumeur maligne sous-jacente
2. Antécédents de convulsions
3. Leucémie aiguë promyélocytaire
4. Traitement anti-CD123 antérieur en dehors de cette étude
5. Toute maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative secondaire à une greffe allogénique antérieure. Les patients doivent être > 90 jours après la greffe et n'avoir reçu aucun traitement immunosuppresseur depuis > 30 jours. Les corticostéroïdes topiques pour les éruptions cutanées mineures (< 5 % de la surface corporelle) sont acceptables. Une greffe d'organe solide antérieure est acceptable à condition que le patient ne suive aucun traitement immunosuppresseur.
6. Toute thérapie ou traitement expérimental pour le SMD ou la LAM dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Doit avoir récupéré au grade ≤ 1 de toute toxicité de grade 2 à 4 d'un traitement précédent. L'utilisation d'hydroxyurée est acceptable et n'exclut pas le patient.
7. Infection active non contrôlée nécessitant un traitement systémique. Si l'infection est maîtrisée ou résolue, les antimicrobiens systémiques d'entretien et/ou prophylactiques sont autorisés.
8. Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
9. Connu pour être positif pour le VIH, l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg), l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
10. Enceinte ou allaitante
11. Toute autre tumeur maligne systémique active. Exceptions : cancer de la peau non invasif non mélanome, carcinome in situ, néoplasie intraépithéliale cervicale et cancer du sein ou de la prostate bien contrôlé par un traitement anti-hormonal
12. Toute maladie auto-immune actuelle nécessitant un traitement immunosuppresseur
13. Nécessite plus qu'une dose de remplacement de corticostéroïdes (c'est-à-dire > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent)

14. Toute condition médicale non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

    1. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ≥ Classe III (Classification fonctionnelle de la New York Heart Association)
    2. Hypertension non contrôlée
    3. Une angine instable
    4. Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
    5. Arythmies cliniquement significatives non contrôlées par des médicaments
    6. Troubles métaboliques incontrôlés tels que l'hypercalcémie
15. Trouble lié à l'usage de substances, psychiatrique, cognitif ou toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque pour la sécurité du patient, pourrait compromettre la capacité du patient à comprendre et à se conformer au protocole ou à fournir un consentement éclairé, ou interférer avec l'évaluation de l'étude
16. Toute difficulté à se conformer aux exigences du protocole pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant entraîner un problème de sécurité pour le patient

Critères d'inclusion pour la partie 2 : Phase d'expansion de la dose

Les personnes éligibles pour participer à cette étude doivent remplir toutes les conditions suivantes :

Tous les patients doivent répondre aux critères suivants avant la première dose du médicament à l'étude :

1. Consentement éclairé signé. Le consentement doit être obtenu avant toute procédure liée à l'étude.
2. Âge : >18 ans
3. LAM histologiquement confirmée : les sujets doivent avoir une LAM de novo (primaire) (toute classification de l'OMS 2016 à l'exclusion de la leucémie promyélocytaire aiguë, de la LAM avec des caractéristiques liées à la myélodysplasie et de la LAM secondaire liée au traitement (sauf dans la cohorte 1 ou la cohorte 2)
4. Cohorte 1 : Patients atteints de LAM primaire ou secondaire (âge : > 18 ans) en 1re ou 2e rechute avec dernière RC <1 an ou maladie primaire réfractaire ; Les patients en rechute doivent avoir rechuté au maximum deux fois après le traitement d'induction standard de la LAM ;
5. Cohorte 2 : Patients de mauvais pronostic mais aptes à la LMA primaire ou secondaire, naïfs de traitement ou en 1ère rechute ; les patients en rechute doivent avoir rechuté une seule fois après le traitement d'induction/consolidation de la LAM, c'est-à-dire qu'ils doivent être en 1ère rechute
6. Cohorte 3 : Patients atteints de LAM primaire en forme avec une LAM à risque intermédiaire ou indésirable FLT3-négatif (y compris, mais sans s'y limiter : mutations TP53, RUNX1 et ASXL1 et/ou cytogénétique complexe) qui sont naïfs de traitement ou en 1re rechute avec une durée de CR1< 1 an
7. Cohorte 3 : Les patients doivent être soit non en RC, soit en RC, MRD positif (niveau ≥ 01 %) par MFC (laboratoire central) après induction/consolidation pour être éligibles aux traitements APVO436.
8. Cohorte 4 : MRD+ (à un niveau ≥ 0,1 % par cytométrie en flux multicolore et multiparamètre [MFC] dans le laboratoire central) patients atteints de LAM à haut risque en 1re rémission
9. Cohorte 4 : Les patients doivent être des patients nouvellement diagnostiqués d'une LAM en 1ère rémission qui ont obtenu leur première rémission après une chimiothérapie standard avec un schéma d'induction standard avec ou sans consolidation post-induction.
10. Cohorte 5 : les patients doivent être des patients atteints de LAM qui étaient en 1re rechute et ont obtenu une 2e rémission après une chimiothérapie standard avec un schéma d'induction standard avec ou sans consolidation post-induction.
11. Cohortes 1 à 5 : Si le patient a été traité avec un régime d'induction ou de consolidation contenant de la cytarabine, un minimum de 21 jours doit s'être écoulé depuis la dernière dose de cytarabine pour permettre la résolution des effets secondaires
12. Cohortes 1 à 3 : les patients doivent avoir une LAM positive au CD123, comme confirmé par cytométrie en flux au laboratoire central
13. Cohortes 4 et 5 : Les patients archivés de cellules blastiques leucémiques de la moelle osseuse ou du sang périphérique doivent être CD123 positifs - les résultats de laboratoire locaux sont acceptables. Si des cellules sont disponibles, la positivité doit être confirmée par le Laboratoire central.
14. Les patients avec des antécédents de SMD ne sont pas éligibles
15. Les patients MRD+ AML de la Cohorte 4 ou de la Cohorte 5 doivent être en RC (RC/RCi) depuis au plus 6 mois et être MRD+, tel que déterminé par le laboratoire central d'hématopathologie
16. Les patients MRD+ AML de la Cohorte 4 ou de la Cohorte 5 doivent d'abord avoir un échantillon de moelle osseuse de dépistage évaluable confirmé comme MRD+ par le laboratoire central d'hématopathologie
17. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
18. Espérance de vie > 2 mois selon l'enquêteur
19. Créatinine ≤ 2 × limite supérieure de la normale (LSN)
20. Paramètres de test hépatique adéquats : bilirubine totale < 2,5 × LSN (si liée à la maladie ou secondaire à la maladie de Gilbert, alors bilirubine totale < 3,5 mg/dL), aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3 × LSN
21. Temps de prothrombine (PT) / rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 × LSN

22. Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire les femmes pré-ménopausées ou non chirurgicalement stériles) peuvent participer, à condition qu'elles remplissent les conditions suivantes :

    1. Doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées par un médecin (par exemple, l'abstinence, un dispositif intra-utérin, un contraceptif oral, un dispositif à double barrière) tout au long de l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose d'APVO436 et
    2. Doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement de cette étude.
23. Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées par un médecin (par exemple, l'abstinence, les préservatifs, la vasectomie) tout au long de l'étude et doivent éviter de concevoir des enfants pendant les 3 mois suivant la dernière dose d'APVO436

Critères d'exclusion pour la partie 2 : Phase d'expansion de la dose

Les sujets présentant l'un des éléments suivants ne seront pas éligibles pour participer à l'étude :

1. Leucémie aiguë promyélocytaire (LPA) avec translocation t(15;17)
2. Nombre absolu de myéloblastes sanguins périphériques supérieur à 20 000/mm3 - peut recevoir de l'hydroxyurée pour réduire et contrôler le décompte des myéloblastes avant et pendant la première semaine du premier cycle de traitement avec le médicament à l'étude si nécessaire si cela est jugé médicalement nécessaire et approprié par le médecin traitant
3. Les patients présentant une atteinte active du système nerveux central (SNC) par la LAM seront exclus. Une ponction lombaire n'a pas besoin d'être effectuée à moins qu'il n'y ait une suspicion clinique d'implication du SNC selon le jugement de l'investigateur. Un traitement concomitant pour la prophylaxie du SNC ou la poursuite du traitement pour la LMA contrôlée du SNC est autorisé avec l'approbation du promoteur.
4. Antécédents de convulsions
5. Traitement antérieur anti-CD123 avec APVO436 ; une thérapie anti-CD123 préalable avec des anticorps bispécifiques, des protéines de fusion recombinantes ou des conjugués anticorps-médicament est autorisée.
6. Une greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, non apparentées ou autologues n'est autorisée que dans la cohorte 5. La greffe doit avoir été réalisée plus de 100 jours avant la date d'administration de cette étude sans aucune maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade ≥ 2 secondaire à une greffe allogénique antérieure. Les patients doivent être > 100 jours après la greffe et n'avoir reçu aucun traitement immunosuppresseur depuis > 30 jours. Les corticostéroïdes topiques pour les éruptions cutanées mineures (< 5 % de la surface corporelle) sont acceptables.
7. Une greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, non apparentées ou autologues n'est pas autorisée pour les cohortes 1 à 4
8. Une greffe d'organe solide antérieure est acceptable à condition que le patient ne suive aucun traitement immunosuppresseur.
9. Toute thérapie ou traitement expérimental pour la LAM dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Doit avoir récupéré au grade ≤ 1 de toute toxicité de grade 2 à 4 d'un traitement précédent. L'utilisation d'hydroxyurée est acceptable et n'exclut pas le patient.
10. Infection active non contrôlée nécessitant un traitement systémique. Si l'infection est maîtrisée ou résolue, les antimicrobiens systémiques d'entretien et/ou prophylactiques sont autorisés.
11. Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
12. Connu pour être positif pour le VIH, l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg), l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
13. Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle ≥ 140/90 mm Hg malgré une intervention médicale maximale
14. Antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes
15. Bradycardie pathologique ou bloc cardiaque (à l'exclusion du bloc cardiaque du premier degré)
16. QTc de base prolongé, défini comme un intervalle QTcF (correction de Fredericia) > 480 msec (y compris les sujets avec un bloc de branche)
17. Antécédents d'arythmie ventriculaire (hors PVC)
18. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le consentement éclairé
19. Angine de poitrine instable dans les 28 jours
20. Infarctus du myocarde et/ou nouveau sus-décalage ou dépression du segment ST ou nouvelle onde Q à l'ECG dans les 6 mois
21. Tout antécédent d'AVC
22. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique Classe III ou supérieure (Classification fonctionnelle de la New York Heart Association)
23. Sur l'anticoagulation à pleine dose définie comme la warfarine destinée à augmenter l'INR à 2-3
24. Événement hémorragique majeur dans les 28 jours nécessitant une transfusion de concentré de globules rouges
25. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
26. Preuve clinique suggérant une implication du système nerveux central (SNC) dans la leucémie à moins qu'une ponction lombaire n'ait été effectuée pour confirmer l'absence de blastes leucémiques dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)
27. Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement)
28. Toute plaie ouverte
29. Les sujets enceintes et allaitantes sont exclus car les effets de l'APVO436 sur un fœtus ou un enfant allaité sont inconnus
30. Traitement avec tout traitement anticancéreux (standard ou expérimental) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. De plus, les sujets doivent avoir complètement récupéré (NCI CTCAE Grade 1) des effets toxiques cliniquement significatifs de ce traitement. L'utilisation d'hydroxyurée chez les sujets atteints d'une maladie à prolifération rapide n'est autorisée que pendant le cycle 1. L'hydroxyurée est autorisée avant le début de l'étude et peut être utilisée pendant deux semaines après l'administration du cycle 1 (par exemple, les jours 1 à 14 dosés avec de l'hydroxyurée)
31. Trouble lié à l'usage de substances, psychiatrique, cognitif ou toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque pour la sécurité du patient, pourrait compromettre la capacité du patient à comprendre et à se conformer au protocole ou à fournir un consentement éclairé, ou interférer avec l'évaluation de l'étude, la participation à l'étude ou le suivi
32. Toute difficulté à se conformer aux exigences du protocole pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant entraîner un problème de sécurité pour le patient

33. Toute condition médicale non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

    1. Hypertension non contrôlée
    2. Une angine instable
    3. Arythmies cliniquement significatives non contrôlées par des médicaments
    4. Troubles métaboliques incontrôlés tels que l'hypercalcémie
34. Toute autre tumeur maligne systémique active. Exceptions : cancer de la peau non invasif non mélanome, carcinome in situ, néoplasie intraépithéliale cervicale et cancer du sein ou de la prostate bien contrôlé par un traitement anti-hormonal
35. Toute maladie auto-immune actuelle nécessitant un traitement immunosuppresseur avec plus qu'une dose de remplacement de corticostéroïdes (c'est-à-dire > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent)