Az APVO436 vizsgálata AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok az 1. részhez: Dózisemelési fázis:

Minden betegnek meg kell felelnie a következő kritériumoknak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt:

1. Aláírt, tájékozott beleegyezés. A hozzájárulást minden, a tanulmányokkal kapcsolatos eljárás előtt meg kell szerezni.
2. Életkor ≥ 18 év

3. Szövettanilag igazolt AML vagy MDS:

   1. AML – kiújult vagy refrakter AML, és megtagadja vagy nem alkalmas intenzív kemoterápiára (korábbi sikertelenség miatt, vagy nem alkalmas a várható intolerancia miatt) vagy allogén transzplantációra
   2. MDS – relapszusos vagy refrakter MDS 5%-nál nagyobb blastokkal a csontvelőben vagy bármilyen blaszttal a perifériás vérben. A betegeknek korábban sikertelennek kell lenniük HMA-val (azacitidinnel, decitabinnal vagy más HMA-szerrel); sikertelenségnek minősül a HMA-val szembeni intolerancia, a válasz hiánya (nincs CR legalább 6 cikluson keresztül), vagy ha IWG által meghatározott progresszív betegsége van a HMA-kezelés alatt vagy után.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2
5. A vizsgáló véleménye szerint több mint 2 hónap várható élettartam
6. Fehérvérsejtek (WBC) ≤ 25 000 sejt/mm3 (ha szükséges, hidroxi-karbamidot kaphat a fehérvérsejtszám csökkentésére a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés első ciklusa előtt és alatt)
7. Kreatinin ≤ 2 × a normál felső határ (ULN)
8. Megfelelő májvizsgálati paraméterek: összbilirubin < 2,5 × ULN (ha a betegséggel összefüggő vagy másodlagos Gilbert-kór, akkor összbilirubin < 3,5 mg/dl), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) < 3 × ULN
9. Protrombin idő (PT) / nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) < 1,5 × ULN
10. A fogamzóképes korú betegeknek és partnereiknek hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálat során és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő 2 hónapig. A megfelelő fogamzásgátlás azt jelenti, hogy a módszer(ek) megfelelő használatával kevesebb, mint 1% a terhesség valószínűsége.

Kizárási kritériumok az 1. részhez: Dózisemelési fázis:

Egy beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha az alábbiak bármelyikével rendelkezik:

1. Bármilyen központi idegrendszeri (agyi/meningeális) betegség, amely a mögöttes rosszindulatú daganathoz kapcsolódik
2. A rohamok története
3. Akut promielocitás leukémia
4. Korábbi anti-CD123 terápia ezen a vizsgálaton kívül
5. Bármilyen klinikailag jelentős graft versus-host betegség (GVHD), amely másodlagos allogén transzplantációhoz kapcsolódik. A betegeknek több mint 90 naposnak kell lenniük az átültetéstől, és több mint 30 napig nem részesültek immunszuppresszív kezelésben. Kisebb bőrkiütések (<5% testfelület) esetén helyileg alkalmazható kortikoszteroidok elfogadhatók. Előzetes szilárd szervátültetés elfogadható, feltéve, hogy a beteg nem részesül immunszuppresszív kezelésben.
6. Az MDS vagy AML bármely terápiája vagy kísérleti kezelése a vizsgált gyógyszer első adagját követő 7 napon belül. ≤ 1-es fokozatra kell felépülnie az előző kezelés során bekövetkezett bármely 2-4 fokozatú toxicitásból. A hidroxi-karbamid alkalmazása elfogadható, és nem zárja ki a beteget.
7. Aktív, kontrollálatlan fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel. Ha a fertőzés kontrollált vagy megszűnt, a fenntartó és/vagy profilaktikus szisztémás antimikrobiális szerek alkalmazása megengedett.
8. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 3 héten belül
9. Ismert, hogy pozitív HIV, hepatitis B vírus felszíni antigén (HBsAg), hepatitis B core antitest (HBcAb) vagy hepatitis C vírus (HCV) esetén
10. Terhes vagy szoptató
11. Minden egyéb aktív szisztémás rosszindulatú daganat. Kivételek: noninvazív, nem melanómás bőrrák, in situ karcinóma, méhnyak intraepiteliális neoplázia és emlő- vagy prosztatarák, amely antihormonális terápiával jól kontrollált
12. Bármilyen aktuális autoimmun betegség, amely immunszuppresszív terápiát igényel
13. Több, mint egy helyettesítő kortikoszteroid dózis (azaz > 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű)

14. Bármilyen ellenőrizetlen egészségügyi állapot, beleértve, de nem kizárólagosan:

    1. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség ≥ III. osztály (New York Heart Association funkcionális osztályozása)
    2. Nem kontrollált magas vérnyomás
    3. Instabil angina
    4. Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban
    5. Klinikailag jelentős aritmiák, amelyeket nem kezelnek gyógyszeres kezelések
    6. Nem szabályozott anyagcserezavarok, például hiperkalcémia
15. szerhasználati zavar, pszichiátriai, kognitív vagy bármely más olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint kockázatot jelentene a beteg biztonságára, veszélyeztetheti a beteg képességét a protokoll megértésére és betartására vagy tájékozott beleegyezés megadására, vagy zavarhatja a tanulmány értékelése
16. A protokoll követelményeinek való megfelelés minden olyan nehézsége, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy biztonsági aggályokat okozhat a beteg számára

Bevételi kritériumok a 2. részhez: Dózis-kiterjesztési fázis

A tanulmányban való részvételre jogosult személyeknek meg kell felelniük az alábbiak mindegyikének:

Minden betegnek meg kell felelnie a következő kritériumoknak a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt:

1. Aláírt, tájékozott beleegyezés. A hozzájárulást minden, a tanulmányokkal kapcsolatos eljárás előtt meg kell szerezni.
2. Életkor: >18 év
3. Szövettanilag igazolt AML: Az alanyoknak de novo (elsődleges) AML-ben kell szenvedniük (bármely WHO 2016-os besorolás, kivéve az akut promielocitás leukémiát, a myelodysplasiával összefüggő tünetekkel járó AML-t és a terápiával összefüggő másodlagos AML-t (kivéve az 1. és 2. kohorszban)
4. 1. kohorsz: Alkalmas primer vagy másodlagos AML-betegek (életkor: >18 év) 1. vagy 2. relapszusban, az utolsó CR 1 évnél fiatalabb vagy primer refrakter betegségben; A relapszusban szenvedő betegeknél az AML standard indukciós terápiája után legfeljebb két alkalommal kell kiújulniuk;
5. 2. kohorsz: Rossz prognosztikus, de fitt primer vagy másodlagos AML-betegek, akik még nem részesültek kezelésben vagy 1. relapszusban vannak; a relapszusban szenvedő betegeknek csak egyszer kell relapszusban lenniük az AML indukciós/konszolidációs terápiája után, azaz az első relapszusban kell lenniük
6. 3. kohorsz: Alkalmas az FLT3-negatív közepes vagy káros kockázatú AML-ben szenvedő elsődleges AML-es betegekre (beleértve, de nem kizárólagosan: TP53, RUNX1 és ASXL1 mutációkat és/vagy komplex citogenetikát), akik még nem kezelték a kezelést, vagy 1. relapszusban vannak CR1< időtartammal. 1 év
7. 3. kohorsz: A betegeknek vagy nem CR-ben kell lenniük, vagy CR-ben (≥01%-os szint) az MFC (Central Laboratory) szerint az indukció/konszolidáció után, hogy jogosultak legyenek az APVO436 kezelésre.
8. 4. kohorsz: MRD+ (≥0,1%-os szinten többszínű-többparaméteres áramlási citometriával [MFC] a központi laboratóriumban) magas kockázatú 1. remissziós AML-betegek
9. 4. kohorsz: A betegeknek újonnan diagnosztizált, 1. remisszióban lévő AML-betegeknek kell lenniük, akik első remissziójukat a standard kemoterápia után érték el standard indukciós sémával, indukció utáni konszolidációval vagy anélkül.
10. 5. kohorsz: A betegeknek olyan AML-betegeknek kell lenniük, akik az 1. relapszusban voltak és a 2. remissziót értek el standard kemoterápia után standard indukciós sémával, indukció utáni konszolidációval vagy anélkül.
11. 1-5. kohorsz: Ha a beteget citarabin tartalmú indukciós vagy konszolidációs kezeléssel kezelték, legalább 21 napnak kell eltelnie az utolsó citarabin adag óta, hogy a mellékhatások megszűnjenek.
12. 1-3. kohorsz: A betegeknek CD123-pozitív AML-t kell mutatniuk, amit áramlási citometria igazolt a Központi Laboratóriumban
13. 4. és 5. kohorsz: Az archivált csontvelői vagy perifériás vér leukémiás blasztsejteknek CD123-pozitívnak kell lenniük – a helyi laboratóriumi eredmények elfogadhatók. Ha vannak sejtek, a pozitivitást a Központi Laboratóriumnak kell megerősítenie.
14. Korábbi MDS-ben szenvedő betegek nem jogosultak erre
15. A 4. vagy 5. kohorszba tartozó MRD+ AML-betegeknek legfeljebb 6 hónapig kell CR-ben (CR/CRi) tartózkodniuk, és MRD+-ban szenvedniük kell a központi hematopatológiai laboratórium által megállapítottak szerint.
16. A 4. vagy 5. kohorszba tartozó MRD+ AML-betegeknek először értékelhető szűrővizsgálati csontvelő-mintával kell rendelkezniük, amelyet a központi hematopatológiai laboratórium MRD+-nak igazolt.
17. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2
18. A vizsgáló véleménye szerint több mint 2 hónap várható élettartam
19. Kreatinin ≤ 2 × a normál felső határ (ULN)
20. Megfelelő májvizsgálati paraméterek: összbilirubin < 2,5 × ULN (ha a betegséggel összefüggő vagy másodlagos Gilbert-kór, akkor összbilirubin < 3,5 mg/dl), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) < 3 × ULN
21. Protrombin idő (PT) / nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) < 1,5 × ULN

22. Fogamzóképes korú nők (vagyis menopauza előtti vagy műtétileg nem steril nők) részt vehetnek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

    1. Hozzá kell járulnia az orvos által jóváhagyott fogamzásgátló módszerek (pl. absztinencia, méhen belüli eszköz, orális fogamzásgátló, kettős barrier eszköz) használatához a vizsgálat során és az APVO436 utolsó adagját követő 3 hónapig; és
    2. Ebben a vizsgálatban a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztnek kell lennie.
23. A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk az orvos által jóváhagyott fogamzásgátló módszerek (pl. absztinencia, óvszer, vazektómia) használatába a vizsgálat során, és kerülniük kell a gyermekvállalást az utolsó APVO436 adagot követő 3 hónapig.

Kizárási kritériumok a 2. részhez: Dózis-kiterjesztési fázis

Az alábbiak bármelyikével rendelkező alanyok nem vehetnek részt a tanulmányban:

1. Akut promyelocyta leukémia (APL) t(15;17) transzlokációval
2. A perifériás vér abszolút mieloblasztszáma 20 000/mm3-nél nagyobb - szükség esetén hidroxi-karbamidot kaphat a mieloblasztok számának csökkentésére és szabályozására a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés első ciklusának első hetében, ha szükséges, ha azt a kezelőorvos orvosilag szükségesnek és megfelelőnek ítéli
3. Az aktív központi idegrendszeri (CNS) AML által érintett betegek kizárásra kerülnek. A lumbálpunkciót nem kell elvégezni, kivéve, ha a vizsgáló megítélése szerint fennáll a központi idegrendszeri érintettség klinikai gyanúja. A szponzor jóváhagyásával megengedett a központi idegrendszeri profilaxis egyidejű terápia vagy a kontrollált központi idegrendszeri AML kezelésének folytatása.
4. A rohamok története
5. Korábbi anti-CD123 terápia APVO436-tal; előzetes anti-CD123 terápia bispecifikus antitestekkel, rekombináns fúziós fehérjékkel vagy antitest-gyógyszer konjugátumokkal megengedett.
6. Korábbi allogén, nem rokon vagy autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció csak az 5. kohorszban engedélyezett. A transzplantációt több mint 100 nappal az adagolás időpontja előtt ebben a vizsgálatban kell végrehajtani anélkül, hogy a korábbi allogén transzplantációhoz másodlagos ≥2-es fokozatú graft-versus-host betegség (GVHD) lett volna. A betegeknek több mint 100 naposnak kell lenniük az átültetéstől, és több mint 30 napig nem részesültek immunszuppresszív kezelésben. Kisebb bőrkiütések (<5% testfelület) esetén helyileg alkalmazható kortikoszteroidok elfogadhatók.
7. Korábbi allogén, nem rokon vagy autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció nem megengedett az 1–4. kohorszban
8. Előzetes szilárd szervátültetés elfogadható, feltéve, hogy a beteg nem részesül immunszuppresszív kezelésben.
9. Az AML bármely terápiája vagy kísérleti kezelése a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül. ≤ 1-es fokozatra kell felépülnie az előző kezelés során bekövetkezett bármely 2-4 fokozatú toxicitásból. A hidroxi-karbamid alkalmazása elfogadható, és nem zárja ki a beteget.
10. Aktív, kontrollálatlan fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel. Ha a fertőzés kontrollált vagy megszűnt, a fenntartó és/vagy profilaktikus szisztémás antimikrobiális szerek alkalmazása megengedett.
11. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 3 héten belül
12. Ismert, hogy pozitív HIV, hepatitis B vírus felszíni antigén (HBsAg), hepatitis B core antitest (HBcAb) vagy hepatitis C vírus (HCV) esetén
13. Nem kontrollált magas vérnyomás, amely ≥ 140/90 Hgmm vérnyomást jelent a maximális orvosi beavatkozás ellenére
14. Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy torsades de pointes a kórtörténetben
15. Patológiás bradycardia vagy szívblokk (kivéve az első fokú szívblokkot)
16. Megnyúlt kiindulási QTc, QTcF (Fredericia korrekció) intervallumként definiálva >480 ms (beleértve a köteg elágazás blokkjával rendelkező alanyokat is)
17. Kamrai aritmia anamnézisében (kivéve a PVC-ket)
18. Nagy műtét 28 napon belül a beleegyezés előtt
19. Instabil angina pectoris 28 napon belül
20. Szívinfarktus és/vagy új ST eleváció vagy depresszió vagy új Q-hullám az EKG-n 6 hónapon belül
21. Bármilyen agyvérzés története
22. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség III. vagy magasabb osztály (New York Heart Association funkcionális osztályozása)
23. Teljes dózisú véralvadásgátló, amelyet warfarinként határoztak meg, az INR-t 2-3-ra emelték
24. Súlyos vérzéses esemény 28 napon belül, amely tömött vörösvértestek transzfúzióját igényli
25. Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
26. Klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a központi idegrendszer (CNS) érintette a leukémiát, kivéve, ha lumbálpunkciót végeztek a leukémiás blasztok hiányának megerősítésére a cerebrospinális folyadékban (CSF)
27. Szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb, nem kontrollált fertőzés (a fertőzéssel kapcsolatos, folyamatos jelek/tünetek definíciója szerint, amelyek a megfelelő antibiotikumok vagy egyéb kezelés ellenére nem javulnak)
28. Bármilyen nyílt seb
29. Terhes és szoptató alanyok kizártak, mert az APVO436 magzatra vagy szoptató gyermekre gyakorolt ​​hatása ismeretlen
30. Bármilyen rákellenes kezelés (standard vagy vizsgálati) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül. Ezenkívül az alanyoknak teljesen fel kell gyógyulniuk (NCI CTCAE 1. fokozat) a kezelés klinikailag jelentős toxikus hatásaiból. A hidroxi-karbamid alkalmazása gyorsan szaporodó betegségben szenvedő alanyoknál csak az 1. ciklus alatt megengedett. A hidroxi-karbamid a vizsgálat megkezdése előtt megengedett, és az 1. ciklusban történő adagolás után két hétig használható (pl. az 1-14. napon hidroxi-karbamiddal adagolva)
31. szerhasználati zavar, pszichiátriai, kognitív vagy bármely más olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint kockázatot jelentene a beteg biztonságára, veszélyeztetheti a beteg képességét a protokoll megértésére és betartására vagy tájékozott beleegyezés megadására, vagy zavarhatja a vizsgálat értékelése, a vizsgálatban való részvétel vagy a nyomon követés
32. A protokoll követelményeinek való megfelelés minden olyan nehézsége, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy biztonsági aggályokat okozhat a beteg számára

33. Bármilyen ellenőrizetlen egészségügyi állapot, beleértve, de nem kizárólagosan:

    1. Nem kontrollált magas vérnyomás
    2. Instabil angina
    3. Klinikailag jelentős aritmiák, amelyeket nem kezelnek gyógyszeres kezelések
    4. Nem szabályozott anyagcserezavarok, például hiperkalcémia
34. Minden egyéb aktív szisztémás rosszindulatú daganat. Kivételek: noninvazív, nem melanómás bőrrák, in situ karcinóma, méhnyak intraepiteliális neoplázia és emlő- vagy prosztatarák, amely antihormonális terápiával jól kontrollált
35. Bármely jelenlegi autoimmun betegség, amely immunszuppresszív terápiát igényel, több mint helyettesítő kortikoszteroid dózissal (azaz > 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű)