Undersøgelse af APVO436 hos patienter med AML eller MDS

Inklusionskriterier for del 1: Dosiseskaleringsfase:

Alle patienter skal opfylde følgende kriterier før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

1. Underskrevet informeret samtykke. Samtykke skal indhentes forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure.
2. Alder ≥ 18 år

3. Histologisk bekræftet AML eller MDS:

   1. AML - recidiverende eller refraktær AML og nægter eller er ikke en kandidat til intensiv kemoterapi (på grund af tidligere svigt eller ikke kvalificeret på grund af forventet intolerance) eller allogen transplantation
   2. MDS - recidiverende eller refraktær MDS med > 5 % blaster i marven eller eventuelle blaster i det perifere blod. Patienter skal have svigtet tidligere behandling med et HMA (azacitidin, decitabin eller andet HMA-middel); svigt defineres som intolerance over for HMA, manglende respons (ingen CR i mindst 6 cyklusser) eller har IWG-defineret progressiv sygdom under eller efter behandling med en HMA.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
5. Forventet levetid på > 2 måneder efter efterforskerens vurdering
6. Hvide blodlegemer (WBC) ≤ 25.000 celler/mm3 (kan modtage hydroxyurinstof for at få WBC-optællingen ned før og under den første behandlingscyklus med undersøgelseslægemiddel, hvis det er nødvendigt)
7. Kreatinin ≤ 2 × øvre normalgrænse (ULN)
8. Tilstrækkelige levertestparametre: total bilirubin < 2,5 × ULN (hvis sygdomsrelateret eller sekundær til Gilberts sygdom, så total bilirubin < 3,5 mg/dL), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) < 3 × ULN
9. Protrombintid (PT) / international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 × ULN
10. Patienter og partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge tilstrækkelig prævention under undersøgelsen og i 2 måneder efter sidste undersøgelsesmedicins administration. Tilstrækkelig prævention betyder mindre end 1 % chance for graviditet kan forekomme ved korrekt brug af metoden/metoderne.

Eksklusionskriterier for del 1: Dosiseskaleringsfase:

En patient er ikke berettiget til at tilmelde sig undersøgelsen, hvis de har nogen af ​​følgende:

1. Enhver CNS (cerebral/meningeal) sygdom relateret til underliggende malignitet
2. Historie om anfald
3. Akut promyelocytisk leukæmi
4. Tidligere anti-CD123-terapi uden for denne undersøgelse
5. Enhver klinisk signifikant graft-versus-host-sygdom (GVHD) sekundær til tidligere allogen transplantation. Patienter skal være > 90 dage fra transplantation og ikke have været i immunsuppressiv behandling i > 30 dage. Topikale kortikosteroider til mindre hududslæt (<5 % kropsoverflade) er acceptable. Tidligere solid organtransplantation er acceptabel, forudsat at patienten ikke er i immunsuppressiv behandling.
6. Enhver terapi eller eksperimentel behandling af MDS eller AML inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Skal være restitueret til grad ≤ 1 fra enhver grad 2 til 4 toksicitet fra tidligere behandling. Brugen af ​​hydroxyurinstof er acceptabel og udelukker ikke patienten.
7. Aktiv, ukontrolleret infektion, der kræver systemisk terapi. Hvis infektionen er under kontrol eller er forsvundet, tillades vedligeholdelse og/eller profylaktiske systemiske antimikrobielle midler.
8. Større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet
9. Kendt for at være positiv for HIV, hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) eller hepatitis C-virus (HCV)
10. Gravid eller ammende
11. Alle andre aktive systemiske maligniteter. Undtagelser: non-invasiv ikke-melanom hudkræft, in situ carcinom, cervikal intraepitelial neoplasi og bryst- eller prostatacancer, der er godt kontrolleret med antihormonbehandling
12. Enhver nuværende autoimmun lidelse, der kræver immunsuppressiv terapi
13. Kræver mere end en erstatningsdosis af kortikosteroider (dvs. > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende)

14. Enhver ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder men ikke begrænset til:

    1. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens ≥ Klasse III (New York Heart Association Functional Classification)
    2. Ukontrolleret hypertension
    3. Ustabil angina
    4. Myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder
    5. Klinisk signifikante arytmier, der ikke kontrolleres af medicin
    6. Ukontrollerede metaboliske lidelser såsom hypercalcæmi
15. Stofbrugsforstyrrelser, psykiatriske, kognitive eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens mening ville udgøre en risiko for patientens sikkerhed, kan kompromittere patientens evne til at forstå og overholde protokollen eller give informeret samtykke eller forstyrre studieevalueringen
16. Enhver vanskelighed med at overholde protokolkrav, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, eller kan forårsage en sikkerhedsmæssig bekymring for patienten

Inklusionskriterier for del 2: Dosisudvidelsesfase

Personer, der er kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende:

Alle patienter skal opfylde følgende kriterier før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

1. Underskrevet informeret samtykke. Samtykke skal indhentes forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure.
2. Alder: >18 år
3. Histologisk bekræftet AML: Forsøgspersoner skal have de novo (primær) AML (enhver WHO 2016-klassificering undtagen akut promyelocytisk leukæmi, AML med myelodysplasi-relaterede træk og terapirelateret sekundær AML (undtagen i kohorte 1 eller kohorte 2)
4. Kohorte 1: Tilpas primære eller sekundære AML-patienter (Alder: >18 år) i 1. eller 2. tilbagefald med sidste CR <1 år eller primær refraktær sygdom; Recidiverende patienter skal maksimalt have recidiveret to gange efter standard induktionsbehandling for AML;
5. Kohorte 2: Dårlige prognostiske, men velegnede primære eller sekundære AML-patienter, som er behandlingsnaive eller i 1. tilbagefald; patienter i recidiv skal kun have recidiv én gang efter induktions-/konsolideringsterapi for AML, dvs. de skal være i 1. recidiv
6. Kohorte 3: Tilpas primære AML-patienter med FLT3-negativ intermediær eller uønsket risiko-AML (herunder, men ikke begrænset til: TP53, RUNX1 og ASXL1 mutationer og/eller kompleks cytogenetik), som er behandlingsnaive eller i 1. tilbagefald med en varighed på CR1< 1 år
7. Kohorte 3: Patienter skal enten ikke være i CR eller være i CR er MRD-positive (≥01 %) af MFC (Central Laboratory) efter induktion/konsolidering for at være berettiget til APVO436-behandlinger.
8. Kohorte 4: MRD+ (ved ≥0,1 % niveau ved flerfarve-multiparameter flowcytometri [MFC] i Central Lab) højrisiko 1. remission AML-patienter
9. Kohorte 4: Patienter skal være nydiagnosticerede AML-patienter i 1. remission, som opnåede deres første remission efter standard kemoterapi med et standardinduktionsregime med eller uden post-induktionskonsolidering.
10. Kohorte 5: Patienter skal være AML-patienter, som var i 1. tilbagefald og opnåede en 2. remission efter standardkemoterapi med et standardinduktionsregime med eller uden post-induktionskonsolidering.
11. Kohorte 1-5: Hvis patienten blev behandlet med Cytarabin-holdig induktions- eller konsolideringsregime, skal der være gået mindst 21 dage siden den sidste Cytarabin-dosis for at muliggøre opløsning af bivirkningerne
12. Kohorte 1-3: Patienter skal have CD123-positiv AML som bekræftet ved flowcytometri i Central Laboratory
13. Kohorte 4 og 5: Patienter arkiverede knoglemarv eller leukæmi-blastceller fra perifert blod skal være CD123-positive - lokale laboratorieresultater er acceptable. Hvis celler er tilgængelige, bør positiviteten bekræftes af Central Laboratory.
14. Patienter med tidligere MDS er ikke kvalificerede
15. MRD+ AML-patienter i kohorte 4 eller kohorte 5 skal være i CR (CR/CRi) i ikke mere end 6 måneder og være MRD+, som bestemt af centralt hæmatopatologisk laboratorium
16. MRD+ AML-patienter i kohorte 4 eller kohorte 5 skal først have en evaluerbar screening af knoglemarvsprøve bekræftet som MRD+ af centralt hæmatopatologisk laboratorium
17. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
18. Forventet levetid på > 2 måneder efter efterforskerens vurdering
19. Kreatinin ≤ 2 × øvre normalgrænse (ULN)
20. Tilstrækkelige levertestparametre: total bilirubin < 2,5 × ULN (hvis sygdomsrelateret eller sekundær til Gilberts sygdom, så total bilirubin < 3,5 mg/dL), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) < 3 × ULN
21. Protrombintid (PT) / international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 × ULN

22. Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. kvinder, der er præmenopausale eller ikke kirurgisk sterile) kan deltage, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    1. Skal acceptere at bruge lægegodkendte præventionsmetoder (f.eks. abstinens, intrauterin anordning, oral prævention, dobbeltbarriereanordning) gennem hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af APVO436; og
    2. Skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen på denne undersøgelse.
23. Mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge lægegodkendte præventionsmetoder (f.eks. abstinens, kondomer, vasektomi) under hele undersøgelsen og bør undgå at blive gravide i 3 måneder efter den sidste dosis APVO436

Eksklusionskriterier for del 2: Dosisudvidelsesfase

Emner med nogen af ​​følgende vil ikke være berettiget til studiedeltagelse:

1. Akut promyelocytisk leukæmi (APL) med t(15;17) translokation
2. Absolut perifert blodmyeloblasttal større end 20.000/mm3 - kan få hydroxyurinstof for at reducere og kontrollere myeloblastnedtællingen før og under den første uge af den første behandlingscyklus med undersøgelseslægemiddel, hvis det anses for medicinsk nødvendigt og passende af den behandlende læge
3. Patienter med aktivt centralnervesystem (CNS) involvering af AML vil blive udelukket. En lumbalpunktur behøver ikke at udføres, medmindre der er klinisk mistanke om CNS-involvering ifølge investigators vurdering. Samtidig behandling for CNS-profylakse eller fortsættelse af behandling for kontrolleret CNS AML er tilladt med sponsorens godkendelse.
4. Historie om anfald
5. Tidligere anti-CD123-terapi med APVO436; forudgående anti-CD123-terapi med bispecifikke antistoffer, rekombinante fusionsproteiner eller antistof-lægemiddelkonjugater er tilladt.
6. Tidligere allogen, ubeslægtet eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation er kun tilladt i kohorte 5. Transplantationen skal være udført mere end 100 dage før doseringsdatoen i denne undersøgelse uden nogen grad ≥2 graft-versus-host-sygdom (GVHD) sekundær til tidligere allogen transplantation. Patienter skal være > 100 dage fra transplantation og ikke have været i immunsuppressiv behandling i > 30 dage. Topikale kortikosteroider til mindre hududslæt (<5 % kropsoverflade) er acceptable.
7. Tidligere allogen, ubeslægtet eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation er ikke tilladt for kohorte 1 til 4
8. Tidligere solid organtransplantation er acceptabel, forudsat at patienten ikke er i immunsuppressiv behandling.
9. Enhver terapi eller eksperimentel behandling for AML inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Skal være restitueret til grad ≤ 1 fra enhver grad 2 til 4 toksicitet fra tidligere behandling. Brugen af ​​hydroxyurinstof er acceptabel og udelukker ikke patienten.
10. Aktiv, ukontrolleret infektion, der kræver systemisk terapi. Hvis infektionen er under kontrol eller er forsvundet, tillades vedligeholdelse og/eller profylaktiske systemiske antimikrobielle midler.
11. Større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet
12. Kendt for at være positiv for HIV, hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) eller hepatitis C-virus (HCV)
13. Ukontrolleret hypertension, defineret som blodtryk ≥ 140/90 mm Hg trods maksimal medicinsk intervention
14. Anamnese med medfødt lang QT-syndrom eller torsades de pointes
15. Patologisk bradykardi eller hjerteblokering (undtagen førstegrads hjerteblokade)
16. Forlænget baseline QTc, defineret som QTcF (Fredericia-korrektion) interval >480 msek (inklusive forsøgspersoner med en bundtgrenblok)
17. Anamnese med ventrikulær arytmi (undtagen PVC'er)
18. Større operation inden for 28 dage før informeret samtykke
19. Ustabil angina pectoris inden for 28 dage
20. Myokardieinfarkt og/eller ny ST-forhøjelse eller depression eller ny Q-bølge på EKG inden for 6 måneder
21. Enhver historie med slagtilfælde
22. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt Klasse III eller højere (New York Heart Association Functional Classification)
23. Ved fuld dosis anti-koagulation defineret som warfarin beregnet til at hæve INR til 2-3
24. Større hæmoragisk hændelse inden for 28 dage, der kræver transfusion af pakkede røde blodlegemer
25. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
26. Klinisk bevis tyder på involvering af centralnervesystemet (CNS) med leukæmi, medmindre der blev udført en lumbalpunktur for at bekræfte fraværet af leukæmi-blaster i cerebrospinalvæsken (CSF)
27. Systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion ikke kontrolleret (defineret som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling)
28. Ethvert åbent sår
29. Gravide og ammende forsøgspersoner er udelukket, fordi virkningerne af APVO436 på et foster eller ammende barn er ukendte
30. Behandling med enhver kræftbehandling (standard eller undersøgelse) inden for de foregående 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Derudover skal forsøgspersonerne være helt restituerede (NCI CTCAE Grade 1) fra de klinisk signifikante toksiske virkninger af denne behandling. Brugen af ​​hydroxyurinstof til personer med hurtigt prolifererende sygdom er kun tilladt under cyklus 1. Hydroxyurinstof er tilladt før start af undersøgelsen og kan bruges i to uger efter dosering i cyklus 1 (f.eks. dag 1-14 doseret med hydroxyurinstof)
31. Stofbrugsforstyrrelser, psykiatriske, kognitive eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens mening ville udgøre en risiko for patientens sikkerhed, kan kompromittere patientens evne til at forstå og overholde protokollen eller give informeret samtykke eller forstyrre studieevalueringen, studiedeltagelsen eller opfølgningen
32. Enhver vanskelighed med at overholde protokolkrav, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, eller kan forårsage en sikkerhedsmæssig bekymring for patienten

33. Enhver ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder men ikke begrænset til:

    1. Ukontrolleret hypertension
    2. Ustabil angina
    3. Klinisk signifikante arytmier, der ikke kontrolleres af medicin
    4. Ukontrollerede metaboliske lidelser såsom hypercalcæmi
34. Alle andre aktive systemiske maligniteter. Undtagelser: non-invasiv ikke-melanom hudkræft, in situ carcinom, cervikal intraepitelial neoplasi og bryst- eller prostatacancer, der er godt kontrolleret med antihormonbehandling
35. Enhver nuværende autoimmun lidelse, der kræver immunsuppressiv behandling med mere end en erstatningsdosis af kortikosteroider (dvs. > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende)