AMLまたはMDS患者におけるAPVO436の研究

パート 1: 用量漸増段階の包含基準:

すべての患者は、治験薬の初回投与前に以下の基準を満たさなければなりません。

1. インフォームドコンセントに署名しました。 研究関連の手続きを行う前に同意を取得する必要があります。
2. 年齢 18 歳以上

3. 組織学的に確認されたAMLまたはMDS:

   1. AML - 再発または難治性のAMLで、強化化学療法（過去の失敗または予想される不耐性のため適格でないため）または同種移植を拒否するか、その候補ではない
   2. MDS - 骨髄内に 5% 以上の芽球または末梢血中に芽球が存在する再発性または難治性の MDS。 患者は、HMA (アザシチジン、デシタビン、またはその他の HMA 薬剤) による以前の治療に失敗していなければなりません。失敗は、HMA に対する不耐症、反応の欠如 (少なくとも 6 サイクルまでに CR がない)、または HMA による治療中または治療後の IWG 定義の進行性疾患があることと定義されます。
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0、1、または 2
5. 研究者の意見では余命は2か月以上
6. 白血球（WBC）≤ 25,000 細胞/mm3（必要に応じて、治験薬による治療の最初のサイクルの前および最中に、白血球数を下げるためにヒドロキシ尿素を投与される場合があります）
7. クレアチニン ≤ 2 × 正常値の上限 (ULN)
8. 適切な肝臓検査パラメータ: 総ビリルビン < 2.5 × ULN (ギルバート病関連または続発性疾患の場合、総ビリルビン < 3.5 mg/dL)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) < 3 × ULN
9. プロトロンビン時間 (PT) / 国際正規化比 (INR) および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) < 1.5 × ULN
10. 妊娠の可能性のある患者およびパートナーは、治験期間中および最後の治験薬投与後2か月間、適切な避妊を行うことに同意しなければなりません。 適切な避妊とは、その方法を適切に使用した場合でも妊娠の可能性が 1% 未満であることを意味します。

パート 1: 用量漸増段階の除外基準:

以下のいずれかに該当する患者は、研究に登録する資格がありません。

1. 根底にある悪性腫瘍に関連するCNS（脳/髄膜）疾患
2. 発作歴
3. 急性前骨髄球性白血病
4. この研究以外での以前の抗CD123療法
5. 以前の同種移植に続発する臨床的に重大な移植片対宿主病（GVHD）。 患者は移植から90日以上経過しており、免疫抑制療法を30日以上受けていない必要があります。 軽度の皮膚発疹（体表面積の 5% 未満）に対する局所コルチコステロイドの使用は許容されます。 患者が免疫抑制療法を受けていない場合、事前の固形臓器移植は許容されます。
6. -治験薬の初回投与から7日以内のMDSまたはAMLの治療または実験的治療。 以前の治療によるグレード 2 ～ 4 の毒性からグレード ≤ 1 に回復していなければなりません。 ヒドロキシ尿素の使用は許容されており、患者を排除するものではありません。
7. 全身療法を必要とする活動性の制御されていない感染症。 感染が制御されている場合、または回復している場合は、維持および/または予防的な全身性抗菌薬の投与が許可されます。
8. -治験薬の初回投与前3週間以内に大手術を受けた患者
9. HIV、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）、B型肝炎コア抗体（HBcAb）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）に対して陽性であることが知られている
10. 妊娠中または授乳中の方
11. その他の活動性の全身性悪性腫瘍。 例外: 非浸潤性非黒色腫皮膚がん、上皮内がん、子宮頸部上皮内腫瘍、および抗ホルモン療法で十分にコントロールされている乳がんまたは前立腺がん
12. 免疫抑制療法を必要とする現在の自己免疫疾患
13. 代替用量を超えるコルチコステロイドが必要（つまり、10 mg/日を超えるプレドニンまたは同等のプレドニゾン）

14. 以下を含むがこれらに限定されない、制御されていない病状。

    1. 症候性うっ血性心不全 ≥ クラス III (ニューヨーク心臓協会の機能分類)
    2. 制御されていない高血圧
    3. 不安定狭心症
    4. 過去6か月以内の心筋梗塞
    5. 薬でコントロールできない臨床的に重大な不整脈
    6. 高カルシウム血症などの制御されていない代謝障害
15. 薬物使用障害、精神障害、認知障害、または治験責任医師の意見において、患者の安全にリスクをもたらす可能性がある、患者のプロトコールの理解および遵守能力、インフォームドコンセントの提供能力を損なう可能性がある、または患者の介入を妨げる可能性があるその他の疾患研究の評価
16. 研究への参加や治験薬の投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、または患者の安全性への懸念を引き起こす可能性がある、治験実施計画書の要件を遵守することが困難である場合

パート 2 の包含基準: 用量拡大段階

この研究に参加する資格のある個人は、以下のすべてを満たす必要があります。

すべての患者は、治験薬の初回投与前に以下の基準を満たさなければなりません。

1. インフォームドコンセントに署名しました。 研究関連の手続きを行う前に同意を取得する必要があります。
2. 年齢: 18 歳以上
3. 組織学的に確認されたAML：被験者はde novo（原発性）AML（急性前骨髄球性白血病、骨髄異形成関連の特徴を伴うAML、および治療に関連した続発性AML（コホート1またはコホート2を除く）を除くWHO 2016分類のいずれか）を有している必要があります。
4. コホート 1: 1 回目または 2 回目の再発で、最終 CR が 1 年未満または原発性難治性疾患の原発性または続発性 AML 患者 (年齢: 18 歳以上) に適合します。再発患者は、AML に対する標準的な寛解導入療法後に最大 2 回再発している必要があります。
5. コホート 2: 予後は不良だが、未治療または初回再発の原発性または続発性 AML 患者に適合。再発患者は、AMLの導入/地固め療法後に1回だけ再発している必要があります。つまり、最初の再発でなければなりません。
6. コホート 3: FLT3 陰性の中リスクまたは有害リスク AML (TP53、RUNX1、ASXL1 変異および/または複雑な細胞遺伝学を含むがこれらに限定されない) を有し、治療歴がない、または CR1< の期間で初回再発中の原発性 AML 患者に適合します。 1年
7. コホート 3: APVO436 治療の資格を得るには、患者は CR ではないか、導入/地固め後の MFC (中央検査室) による MRD 陽性 (≧01% レベル) である必要があります。
8. コホート 4: MRD+ (中央検査室の多色マルチパラメーター フローサイトメトリー [MFC] により 0.1% 以上のレベル) 高リスクの初回寛解 AML 患者
9. コホート 4: 患者は、導入後の地固めの有無にかかわらず、標準的な導入レジメンによる標準化学療法後に最初の寛解を達成した、初回寛解期に新たに診断された AML 患者でなければなりません。
10. コホート 5: 患者は、導入後の地固めの有無にかかわらず、標準的な導入レジメンによる標準化学療法後に 1 回目の再発があり、2 回目の寛解を達成した AML 患者でなければなりません。
11. コホート 1 ～ 5: 患者がシタラビンを含む導入レジメンまたは強化レジメンで治療された場合、副作用の解決を可能にするために、最後のシタラビン投与から少なくとも 21 日が経過していなければなりません。
12. コホート 1～3: 患者は中央検査室のフローサイトメトリーで確認された CD123 陽性 AML を持っている必要があります。
13. コホート 4 および 5: 患者が保管している骨髄または末梢血白血病芽球細胞は CD123 陽性でなければなりません。局所検査結果は許容可能です。 細胞が利用可能な場合は、中央検査室で陽性を確認する必要があります。
14. MDS の既往歴のある患者は対象外
15. コホート 4 またはコホート 5 の MRD+ AML 患者は、CR (CR/CRi) 状態が 6 か月以内であり、中央血液病理検査室の判定により MRD+ である必要があります。
16. コホート 4 またはコホート 5 の MRD+ AML 患者は、まず中央血液病理学検査室で MRD+ と確認された評価可能なスクリーニング骨髄サンプルを採取する必要があります。
17. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0、1、または 2
18. 研究者の意見では余命は2か月以上
19. クレアチニン ≤ 2 × 正常値の上限 (ULN)
20. 適切な肝臓検査パラメータ: 総ビリルビン < 2.5 × ULN (ギルバート病関連または続発性疾患の場合、総ビリルビン < 3.5 mg/dL)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) < 3 × ULN
21. プロトロンビン時間 (PT) / 国際正規化比 (INR) および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) < 1.5 × ULN

22. 妊娠の可能性のある女性（閉経前または不妊手術を受けていない女性）は、以下の条件を満たす場合に参加できます。

    1. 研究期間中およびAPVO436の最後の投与後3か月間、医師が承認した避妊法（例：禁欲、子宮内避妊具、経口避妊薬、二重バリア装置）を使用することに同意する必要がある。と
    2. この研究の治療を開始する前の7日以内に、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
23. 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、研究期間中医師が承認した避妊法（禁欲、コンドーム、精管切除術など）を使用することに同意する必要があり、APVO436の最後の投与後3か月間は妊娠を避けるべきである

パート 2: 用量拡大段階の除外基準

以下のいずれかに該当する被験者は研究に参加する資格がありません。

1. t(15;17) 転座を伴う急性前骨髄球性白血病 (APL)
2. 末梢血骨髄芽球絶対数が20,000/mm3を超える - 治療医師が医学的に必要かつ適切であると判断した場合、治験薬による治療の最初のサイクルの前および最初の週に、必要に応じて骨髄芽球数を減少および制御するためにヒドロキシ尿素の投与を受ける場合があります。
3. AMLによる活動性の中枢神経系（CNS）関与のある患者は除外されます。 研究者の判断によりCNS関与の臨床的疑いがない限り、腰椎穿刺を行う必要はありません。 CNS 予防のための同時治療、またはコントロールされた CNS AML に対する治療の継続は、スポンサーの承認があれば許可されます。
4. 発作歴
5. APVO436による以前の抗CD123療法。二重特異性抗体、組換え融合タンパク質、または抗体薬物複合体を用いた事前の抗CD123療法は許可されます。
6. 同種異系、無関係または自家造血幹細胞移植の以前の実施は、コホート 5 でのみ許可されます。 移植は、以前の同種移植に続発するグレード2以上の移植片対宿主病（GVHD）を伴わずに、この研究の投与日の100日以上前に実施されなければなりません。 患者は移植から 100 日以上経過しており、免疫抑制療法を 30 日以上受けていない必要があります。 軽度の皮膚発疹（体表面積の 5% 未満）に対する局所コルチコステロイドの使用は許容されます。
7. コホート 1 ～ 4 では、以前の同種異系、無関係または自家造血幹細胞移植は許可されません。
8. 患者が免疫抑制療法を受けていない場合、事前の固形臓器移植は許容されます。
9. -治験薬の初回投与後7日以内のAMLに対する治療または実験的治療。 以前の治療によるグレード 2 ～ 4 の毒性からグレード ≤ 1 に回復していなければなりません。 ヒドロキシ尿素の使用は許容されており、患者を排除するものではありません。
10. 全身療法を必要とする活動性の制御されていない感染症。 感染が制御されている場合、または回復している場合は、維持および/または予防的な全身性抗菌薬の投与が許可されます。
11. -治験薬の初回投与前3週間以内に大手術を受けた患者
12. HIV、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）、B型肝炎コア抗体（HBcAb）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）に対して陽性であることが知られている
13. コントロールされていない高血圧。最大限の医学的介入にもかかわらず、血圧が 140/90 mm Hg 以上であると定義されます。
14. 先天性QT延長症候群またはトルサード・ド・ポワントの病歴
15. 病的徐脈または心臓ブロック（第1度の心臓ブロックを除く）
16. QTcF（フレデリシア補正）間隔>480ミリ秒として定義されるベースラインQTcの延長（脚ブロックのある被験者を含む）
17. 心室性不整脈の既往（PVCを除く）
18. インフォームドコンセント前28日以内の大手術
19. 28日以内の不安定狭心症
20. 6か月以内の心筋梗塞および/または新たなST上昇もしくは低下、またはECG上の新たなQ波
21. 脳卒中の既往歴
22. 症候性うっ血性心不全 クラスIII以上（ニューヨーク心臓協会機能分類）
23. INRを2〜3に上昇させることを目的としたワルファリンとして定義される抗凝固療法の全用量
24. 28日以内に濃厚赤血球の輸血を必要とする大出血イベント
25. 高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
26. 脳脊髄液（CSF）中に白血病芽球が存在しないことを確認するために腰椎穿刺が行われた場合を除き、中枢神経系（CNS）と白血病の関与を示唆する臨床証拠
27. 全身性の真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症が制御されていない（適切な抗生物質またはその他の治療にもかかわらず、感染症に関連する進行中の兆候/症状を示し、改善が見られないことと定義されます）
28. あらゆる開いた傷
29. APVO436 の胎児または授乳中の子供に対する影響は不明であるため、妊娠中および授乳中の被験者は除外されます。
30. -治験薬の最初の投与前の過去14日以内の抗がん療法（標準または治験）による治療。 さらに、対象はその治療による臨床的に重大な毒性影響から完全に回復していなければなりません（NCI CTCAE Grade 1）。 急速に増殖する疾患を有する被験者におけるヒドロキシ尿素の使用は、サイクル 1 の間のみ許可されます。ヒドロキシ尿素は研究開始前に許可され、サイクル 1 の投与後 2 週間使用できます (例: ヒドロキシ尿素を投与した 1 ～ 14 日目)。
31. 薬物使用障害、精神障害、認知障害、または治験責任医師の意見において、患者の安全にリスクをもたらす可能性がある、患者のプロトコールの理解および遵守能力、インフォームドコンセントの提供能力を損なう可能性がある、または患者の介入を妨げる可能性があるその他の疾患研究の評価、研究への参加、またはフォローアップ
32. 研究への参加や治験薬の投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、または患者の安全性への懸念を引き起こす可能性がある、治験実施計画書の要件を遵守することが困難である場合

33. 以下を含むがこれらに限定されない、制御されていない病状。

    1. 制御されていない高血圧
    2. 不安定狭心症
    3. 薬でコントロールできない臨床的に重大な不整脈
    4. 高カルシウム血症などの制御されていない代謝障害
34. その他の活動性の全身性悪性腫瘍。 例外: 非浸潤性非黒色腫皮膚がん、上皮内がん、子宮頸部上皮内腫瘍、および抗ホルモン療法で十分にコントロールされている乳がんまたは前立腺がん
35. -コルチコステロイドの代替用量を超える免疫抑制療法を必要とする現在の自己免疫疾患（つまり、10 mg/日を超えるプレドニゾンまたは同等のもの）