Estudo de APVO436 em pacientes com LMA ou SMD

Critérios de inclusão para a Parte 1: Fase de escalonamento de dose:

Todos os pacientes devem atender aos seguintes critérios antes da primeira dose do medicamento do estudo:

1. Consentimento informado assinado. O consentimento deve ser obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. Idade ≥ 18 anos

3. LMA ou MDS confirmada histologicamente:

   1. LMA - LMA recidivante ou refratária e recusa ou não é candidato a quimioterapia intensiva (devido a falha anterior ou não elegível devido à intolerância esperada) ou transplante alogênico
   2. SMD - SMD recidivante ou refratária com > 5% de blastos na medula ou quaisquer blastos no sangue periférico. Os pacientes devem ter falhado no tratamento anterior com um HMA (azacitidina, decitabina ou outro agente HMA); a falha é definida como intolerância ao HMA, falta de resposta (sem CR em pelo menos 6 ciclos) ou doença progressiva definida pelo IWG durante ou após o tratamento com um HMA.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
5. Expectativa de vida de > 2 meses na opinião do Investigador
6. Glóbulos brancos (WBC) ≤ 25.000 células/mm3 (pode receber hidroxiureia para reduzir a contagem de WBC antes e durante o primeiro ciclo de tratamento com o medicamento do estudo, se necessário)
7. Creatinina ≤ 2 × limite superior do normal (ULN)
8. Parâmetros de testes hepáticos adequados: bilirrubina total < 2,5 × LSN (se doença relacionada ou secundária à doença de Gilbert, então bilirrubina total < 3,5 mg/dL), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 × LSN
9. Tempo de protrombina (PT) / razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 × LSN
10. Pacientes e parceiros com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar contracepção adequada durante o estudo e por 2 meses após a última administração do medicamento do estudo. Contracepção adequada significa menos de 1% de chance de gravidez pode ocorrer com o uso adequado do(s) método(s).

Critérios de Exclusão para Parte 1: Fase de Escalonamento de Dose:

Um paciente não é elegível para se inscrever no estudo se tiver qualquer um dos seguintes:

1. Qualquer doença do SNC (cerebral/meníngea) relacionada a malignidade subjacente
2. Histórico de convulsões
3. Leucemia promielocítica aguda
4. Terapia anterior anti-CD123 fora deste estudo
5. Qualquer doença enxerto contra hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa secundária a transplante alogênico anterior. Os pacientes devem estar > 90 dias após o transplante e sem terapia imunossupressora por > 30 dias. Corticosteroides tópicos para erupções cutâneas menores (<5% da área de superfície corporal) são aceitáveis. O transplante prévio de órgãos sólidos é aceitável, desde que o paciente não esteja sob terapia imunossupressora.
6. Qualquer terapia ou tratamento experimental para MDS ou AML dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo. Deve ter recuperado para Grau ≤ 1 de qualquer toxicidade de Grau 2 a 4 do tratamento anterior. O uso de hidroxiureia é aceitável e não exclui o paciente.
7. Infecção ativa e descontrolada que requer terapia sistêmica. Se a infecção estiver controlada ou resolvida, são permitidos antimicrobianos sistêmicos de manutenção e/ou profiláticos.
8. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
9. Conhecido como positivo para HIV, antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg), anticorpo core da hepatite B (HBcAb) ou vírus da hepatite C (HCV)
10. Grávida ou amamentando
11. Quaisquer outras malignidades sistêmicas ativas. Exceções: câncer de pele não melanoma não invasivo, carcinoma in situ, neoplasia intraepitelial cervical e câncer de mama ou próstata bem controlado com terapia anti-hormonal
12. Qualquer distúrbio autoimune atual que requeira terapia imunossupressora
13. Requer mais do que uma dose de reposição de corticosteroides (isto é, > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente)

14. Qualquer condição médica não controlada, incluindo, entre outros:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática ≥ Classe III (Classificação Funcional da New York Heart Association)
    2. hipertensão descontrolada
    3. angina instável
    4. Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
    5. Arritmias clinicamente significativas não controladas por medicamentos
    6. Distúrbios metabólicos descontrolados, como hipercalcemia
15. Transtorno por uso de substâncias, psiquiátrico, cognitivo ou qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, represente um risco à segurança do paciente, possa comprometer a capacidade do paciente de entender e cumprir o protocolo ou fornecer consentimento informado, ou interferir com a avaliação do estudo
16. Qualquer dificuldade em cumprir os requisitos do protocolo que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possa causar uma preocupação de segurança para o paciente

Critérios de inclusão para a Parte 2: Fase de Expansão da Dose

Os indivíduos elegíveis para participar deste estudo devem atender a todos os seguintes requisitos:

Todos os pacientes devem atender aos seguintes critérios antes da primeira dose do medicamento do estudo:

1. Consentimento informado assinado. O consentimento deve ser obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. Idade: >18 anos
3. LMA confirmada histologicamente: os indivíduos devem ter LMA de novo (primária) (qualquer classificação da OMS 2016 excluindo leucemia promielocítica aguda, LMA com características relacionadas à mielodisplasia e LMA secundária relacionada à terapia (exceto na Coorte 1 ou Coorte 2)
4. Coorte 1: Pacientes aptos com LMA primária ou secundária (Idade: >18 anos) na 1ª ou 2ª recaída com RC anterior <1 ano ou doença refratária primária; Os pacientes com recaída devem ter recaído no máximo duas vezes após a terapia de indução padrão para LMA;
5. Coorte 2: prognóstico ruim, mas adequado para pacientes com LMA primária ou secundária, virgens de tratamento ou em 1ª recaída; os pacientes em recaída devem ter recaído apenas uma vez após a terapia de indução/consolidação para LMA, ou seja, devem estar na 1ª recaída
6. Coorte 3: Pacientes com LMA primária adequados com LMA de risco intermediário ou adverso FLT3 negativo (incluindo, mas não limitado a: mutações TP53, RUNX1 e ASXL1 e/ou citogenética complexa) que não receberam tratamento prévio ou em 1ª recaída com duração de CR1< 1 ano
7. Coorte 3: Os pacientes são obrigados a não estar em CR ou estar em CR é MRD positivo (nível ≥01%) por MFC (Laboratório Central) pós indução/consolidação para serem elegíveis para tratamentos APVO436.
8. Coorte 4: MRD+ (no nível ≥0,1% por citometria de fluxo multicolorida e multiparamétrica [MFC] no laboratório central) pacientes com LMA de primeira remissão de alto risco
9. Coorte 4: Os pacientes devem ser pacientes com LMA recém-diagnosticados na 1ª remissão que alcançaram sua primeira remissão após quimioterapia padrão com um regime de indução padrão com ou sem consolidação pós-indução.
10. Coorte 5: Os pacientes devem ser pacientes com LMA que estavam na 1ª recaída e alcançaram uma 2ª remissão após quimioterapia padrão com um regime de indução padrão com ou sem consolidação pós-indução.
11. Coortes 1-5: Se o paciente foi tratado com regime de indução ou consolidação contendo Citarabina, um mínimo de 21 dias deve ter se passado desde a última dose de Citarabina para permitir a resolução dos efeitos colaterais
12. Coortes 1-3: Os pacientes devem ter LMA positiva para CD123, conforme confirmado por citometria de fluxo no Laboratório Central
13. Coortes 4 e 5: Pacientes com medula óssea arquivada ou células blásticas leucêmicas do sangue periférico devem ser positivos para CD123 - os resultados laboratoriais locais são aceitáveis. Se houver células disponíveis, a positividade deve ser confirmada pelo Laboratório Central.
14. Pacientes com MDS precedente não são elegíveis
15. Pacientes com LMA MRD+ na Coorte 4 ou Coorte 5 devem estar em CR (CR/CRi) por no máximo 6 meses e ser MRD+, conforme determinado pelo laboratório central de hematopatologia
16. Pacientes com LMA MRD+ na Coorte 4 ou Coorte 5 devem primeiro ter uma amostra avaliável de triagem de medula óssea confirmada como MRD+ pelo laboratório central de hematopatologia
17. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
18. Expectativa de vida de > 2 meses na opinião do Investigador
19. Creatinina ≤ 2 × limite superior do normal (ULN)
20. Parâmetros de testes hepáticos adequados: bilirrubina total < 2,5 × LSN (se doença relacionada ou secundária à doença de Gilbert, então bilirrubina total < 3,5 mg/dL), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 × LSN
21. Tempo de protrombina (PT) / razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 × LSN

22. Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, mulheres na pré-menopausa ou não cirurgicamente estéreis) podem participar, desde que atendam às seguintes condições:

    1. Deve concordar em usar métodos contraceptivos aprovados pelo médico (por exemplo, abstinência, dispositivo intrauterino, contraceptivo oral, dispositivo de barreira dupla) durante o estudo e por 3 meses após a última dose de APVO436; e
    2. Deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento neste estudo.
23. Homens com parceiras em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos aprovados pelo médico (por exemplo, abstinência, preservativos, vasectomia) durante o estudo e devem evitar conceber filhos por 3 meses após a última dose de APVO436

Critérios de Exclusão para a Parte 2: Fase de Expansão da Dose

Indivíduos com qualquer um dos seguintes não serão elegíveis para participação no estudo:

1. Leucemia promielocítica aguda (LPA) com translocação t(15;17)
2. Contagem absoluta de mieloblastos no sangue periférico superior a 20.000/mm3 - pode receber hidroxiureia para reduzir e controlar a contagem regressiva de mieloblastos antes e durante a primeira semana do primeiro ciclo de tratamento com o medicamento do estudo, se necessário, se considerado clinicamente necessário e apropriado pelo médico assistente
3. Serão excluídos pacientes com envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) por LMA. Uma punção lombar não precisa ser realizada, a menos que haja suspeita clínica de envolvimento do SNC por julgamento do investigador. A terapia concomitante para profilaxia do SNC ou a continuação da terapia para LMA controlada do SNC é permitida com a aprovação do patrocinador.
4. Histórico de convulsões
5. Terapia anti-CD123 anterior com APVO436; terapia anti-CD123 prévia com anticorpos biespecíficos, proteínas de fusão recombinantes ou conjugados anticorpo-droga é permitida.
6. O transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas alogênicas, não aparentadas ou autólogas é permitido apenas na Coorte 5. O transplante deve ter sido realizado mais de 100 dias antes da data da dosagem neste estudo sem qualquer doença de enxerto contra hospedeiro (GVHD) de Grau ≥2 secundária a transplante alogênico anterior. Os pacientes devem estar > 100 dias desde o transplante e sem terapia imunossupressora por > 30 dias. Corticosteroides tópicos para erupções cutâneas menores (<5% da área de superfície corporal) são aceitáveis.
7. Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas alogênicas, não aparentadas ou autólogas não é permitido para as Coortes 1 a 4
8. O transplante prévio de órgãos sólidos é aceitável, desde que o paciente não esteja sob terapia imunossupressora.
9. Qualquer terapia ou tratamento experimental para AML dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo. Deve ter recuperado para Grau ≤ 1 de qualquer toxicidade de Grau 2 a 4 do tratamento anterior. O uso de hidroxiureia é aceitável e não exclui o paciente.
10. Infecção ativa e descontrolada que requer terapia sistêmica. Se a infecção estiver controlada ou resolvida, são permitidos antimicrobianos sistêmicos de manutenção e/ou profiláticos.
11. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
12. Conhecido como positivo para HIV, antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg), anticorpo core da hepatite B (HBcAb) ou vírus da hepatite C (HCV)
13. Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial ≥ 140/90 mm Hg apesar da intervenção médica máxima
14. História de síndrome do QT longo congênito ou torsades de pointes
15. Bradicardia patológica ou bloqueio cardíaco (excluindo bloqueio cardíaco de primeiro grau)
16. QTc basal prolongado, definido como intervalo QTcF (correção de Fredericia) >480 ms (incluindo indivíduos com bloqueio de ramo)
17. História de arritmia ventricular (excluindo PVCs)
18. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do consentimento informado
19. Angina pectoris instável em 28 dias
20. Infarto do miocárdio e/ou nova elevação ou depressão do segmento ST ou nova onda Q no ECG dentro de 6 meses
21. Qualquer história de AVC
22. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática Classe III ou superior (Classificação Funcional da New York Heart Association)
23. Na anticoagulação de dose completa definida como varfarina destinada a aumentar o INR para 2-3
24. Evento hemorrágico maior em 28 dias exigindo transfusão de concentrado de hemácias
25. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
26. Evidência clínica sugestiva de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) com leucemia, a menos que uma punção lombar tenha sido realizada para confirmar a ausência de blastos leucêmicos no líquido cefalorraquidiano (LCR)
27. Infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra não controlada (definida como a exibição contínua de sinais/sintomas relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento)
28. Qualquer ferida aberta
29. Grávidas e lactantes são excluídas porque os efeitos do APVO436 em um feto ou lactente são desconhecidos
30. Tratamento com qualquer terapia anticancerígena (padrão ou experimental) nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo. Além disso, os indivíduos devem ter se recuperado totalmente (NCI CTCAE Grau 1) dos efeitos tóxicos clinicamente significativos desse tratamento. O uso de hidroxiureia em indivíduos com doença de proliferação rápida é permitido apenas durante o Ciclo 1. A hidroxiureia é permitida antes do início do estudo e pode ser usada por duas semanas após a dosagem no Ciclo 1 (por exemplo, Dias 1-14 administrados com hidroxiureia)
31. Transtorno por uso de substâncias, psiquiátrico, cognitivo ou qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, represente um risco à segurança do paciente, possa comprometer a capacidade do paciente de entender e cumprir o protocolo ou fornecer consentimento informado, ou interferir com a avaliação do estudo, participação no estudo ou acompanhamento
32. Qualquer dificuldade em cumprir os requisitos do protocolo que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possa causar uma preocupação de segurança para o paciente

33. Qualquer condição médica não controlada, incluindo, entre outros:

    1. hipertensão descontrolada
    2. angina instável
    3. Arritmias clinicamente significativas não controladas por medicamentos
    4. Distúrbios metabólicos descontrolados, como hipercalcemia
34. Quaisquer outras malignidades sistêmicas ativas. Exceções: câncer de pele não melanoma não invasivo, carcinoma in situ, neoplasia intraepitelial cervical e câncer de mama ou próstata bem controlado com terapia anti-hormonal
35. Qualquer distúrbio autoimune atual que requeira terapia imunossupressora com mais de uma dose de reposição de corticosteroides (isto é, > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente)