Studie av APVO436 hos patienter med AML eller MDS

Inklusionskriterier för del 1: Doseskaleringsfas:

Alla patienter måste uppfylla följande kriterier innan den första dosen av studieläkemedlet:

1. Undertecknat informerat samtycke. Samtycke måste erhållas före varje studierelaterat förfarande.
2. Ålder ≥ 18 år

3. Histologiskt bekräftad AML eller MDS:

   1. AML - återfallande eller refraktär AML och vägrar eller är inte en kandidat för intensiv kemoterapi (på grund av tidigare misslyckande eller inte kvalificerad på grund av förväntad intolerans) eller allogen transplantation
   2. MDS - återfallande eller refraktär MDS med > 5 % blaster i märgen eller eventuella blaster i det perifera blodet. Patienter måste ha misslyckats med tidigare behandling med ett HMA (azacitidin, decitabin eller annat HMA-medel); misslyckande definieras som intolerans mot HMA, bristande svar (ingen CR i minst 6 cykler) eller har IWG-definierad progressiv sjukdom under eller efter behandling med en HMA.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2
5. Livslängd > 2 månader enligt Utredarens uppfattning
6. Vita blodkroppar (WBC) ≤ 25 000 celler/mm3 (kan få hydroxiurea för att få ner räkningen av vita blodkroppar före och under den första behandlingscykeln med studieläkemedlet vid behov)
7. Kreatinin ≤ 2 × övre normalgräns (ULN)
8. Adekvata levertestparametrar: total bilirubin < 2,5 × ULN (om sjukdomsrelaterad eller sekundär till Gilberts sjukdom, då total bilirubin < 3,5 mg/dL), aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT) < 3 × ULN
9. Protrombintid (PT) / internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 × ULN
10. Patienter och partners i fertil ålder måste vara villiga att använda adekvat preventivmedel under studien och i 2 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering. Adekvat preventivmedel innebär mindre än 1% chans att graviditet kan inträffa med korrekt användning av metoden/metoderna.

Uteslutningskriterier för del 1: Doseskaleringsfas:

En patient är inte berättigad att anmäla sig till studien om de har något av följande:

1. Alla CNS-sjukdomar (cerebral/meningeal) relaterad till underliggande malignitet
2. Historia av anfall
3. Akut promyelocytisk leukemi
4. Tidigare anti-CD123-terapi utanför denna studie
5. Varje kliniskt signifikant graft-versus-host-sjukdom (GVHD) sekundär till tidigare allogen transplantation. Patienterna måste vara > 90 dagar efter transplantation och inte ha fått någon immunsuppressiv behandling i > 30 dagar. Topikala kortikosteroider för mindre hudutslag (<5 % kroppsyta) är acceptabelt. Tidigare solida organtransplantationer är acceptabelt förutsatt att patienten inte får någon immunsuppressiv terapi.
6. All terapi eller experimentell behandling för MDS eller AML inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet. Måste ha återhämtat sig till grad ≤ 1 från någon grad 2 till 4 toxicitet från tidigare behandling. Användningen av hydroxiurea är acceptabel och utesluter inte patienten.
7. Aktiv, okontrollerad infektion som kräver systemisk terapi. Om infektionen är kontrollerad eller har försvunnit, tillåts underhåll och/eller profylaktiska systemiska antimikrobiella medel.
8. Större operation inom 3 veckor före första dosen av studieläkemedlet
9. Känd för att vara positiv för HIV, hepatit B virus ytantigen (HBsAg), hepatit B kärnantikropp (HBcAb) eller hepatit C virus (HCV)
10. Gravid eller ammar
11. Alla andra aktiva systemiska maligniteter. Undantag: icke-invasiv icke-melanom hudcancer, in situ karcinom, cervikal intraepitelial neoplasi och bröst- eller prostatacancer som är väl kontrollerad med antihormonbehandling
12. Alla aktuella autoimmuna störningar som kräver immunsuppressiv terapi
13. Kräver mer än en ersättningsdos av kortikosteroider (dvs > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande)

14. Alla okontrollerade medicinska tillstånd, inklusive men inte begränsat till:

    1. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt ≥ Klass III (New York Heart Association Functional Classification)
    2. Okontrollerad hypertoni
    3. Instabil angina
    4. Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
    5. Kliniskt signifikanta arytmier som inte kontrolleras av medicin
    6. Okontrollerade metabola störningar såsom hyperkalcemi
15. Missbruksstörning, psykiatrisk, kognitiv eller något annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle utgöra en risk för patientens säkerhet, kan äventyra patientens förmåga att förstå och följa protokollet eller ge informerat samtycke, eller störa patientens förmåga att förstå och följa protokollet. studieutvärderingen
16. Eventuella svårigheter att följa protokollkrav som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller kan orsaka säkerhetsproblem för patienten

Inklusionskriterier för del 2: Dosexpansionsfas

Individer som är kvalificerade att delta i denna studie måste uppfylla alla följande:

Alla patienter måste uppfylla följande kriterier innan den första dosen av studieläkemedlet:

1. Undertecknat informerat samtycke. Samtycke måste erhållas före varje studierelaterat förfarande.
2. Ålder: >18 år
3. Histologiskt bekräftad AML: Försökspersoner måste ha de novo (primär) AML (alla WHO 2016-klassificeringar exklusive akut promyelocytisk leukemi, AML med myelodysplasi-relaterade egenskaper och terapirelaterad sekundär AML (förutom i kohort 1 eller kohort 2)
4. Kohort 1: Passa primära eller sekundära AML-patienter (Ålder: >18 år) i 1:a eller 2:a skov med senaste CR <1 år eller primär refraktär sjukdom; Återfallspatienter måste ha fått återfall högst två gånger efter standardinduktionsbehandling för AML;
5. Kohort 2: Dåliga prognostiska men vältränade primära eller sekundära AML-patienter som är behandlingsnaiva eller i 1:a återfall; patienter i skov får endast ha återfall en gång efter induktions-/konsolideringsterapi för AML, dvs de måste vara i första skov
6. Kohort 3: Passa primära AML-patienter med FLT3-negativ AML med intermediär eller negativ risk (inklusive men inte begränsat till: TP53-, RUNX1- och ASXL1-mutationer och/eller komplex cytogenetik) som är behandlingsnaiva eller i 1:a återfall med en varaktighet på CR1< 1 år
7. Kohort 3: Patienter måste antingen inte vara i CR eller vara i CR är MRD-positiva (≥01 % nivå) av MFC (Central Laboratory) efter induktion/konsolidering för att vara kvalificerade för APVO436-behandlingar.
8. Kohort 4: MRD+ (vid ≥0,1 % nivå genom flerfärgs-multiparameterflödescytometri [MFC] i Central Lab) AML-patienter med hög risk första remission
9. Kohort 4: Patienter måste vara nydiagnostiserade AML-patienter i 1:a remission som uppnådde sin första remission efter standardkemoterapi med en standardinduktionsregim med eller utan post-induktionskonsolidering.
10. Kohort 5: Patienter måste vara AML-patienter som var i 1:a återfall och uppnådde en 2:a remission efter standardkemoterapi med en standardinduktionsregim med eller utan post-induktionskonsolidering.
11. Kohorter 1-5: Om patienten behandlades med Cytarabin-innehållande induktions- eller konsolideringsregimer, måste minst 21 dagar ha gått sedan den senaste Cytarabindosen för att biverkningarna ska kunna lösas
12. Kohorter 1-3: Patienter måste ha CD123-positiv AML som bekräftats av flödescytometri i Central Laboratory
13. Kohorter 4 och 5: Patienter som har arkiverat benmärg eller leukemiblastceller från perifert blod måste vara CD123-positiva - lokala laboratorieresultat är acceptabla. Om celler finns tillgängliga bör positiviteten bekräftas av Central Laboratory.
14. Patienter med tidigare MDS är inte kvalificerade
15. MRD+ AML-patienter i kohort 4 eller kohort 5 måste vara i CR (CR/CRi) i högst 6 månader och vara MRD+, enligt bestämt av centralt hematopatologiskt laboratorium
16. MRD+ AML-patienter i kohort 4 eller kohort 5 måste först ha ett utvärderingsbart benmärgsprov bekräftat som MRD+ av centralt hematopatologiskt laboratorium
17. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2
18. Livslängd > 2 månader enligt Utredarens uppfattning
19. Kreatinin ≤ 2 × övre normalgräns (ULN)
20. Adekvata levertestparametrar: total bilirubin < 2,5 × ULN (om sjukdomsrelaterad eller sekundär till Gilberts sjukdom, då total bilirubin < 3,5 mg/dL), aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT) < 3 × ULN
21. Protrombintid (PT) / internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 × ULN

22. Kvinnor i fertil ålder (dvs kvinnor som är premenopausala eller inte kirurgiskt sterila) kan delta, förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    1. Måste samtycka till att använda läkare-godkända preventivmetoder (t.ex. abstinens, intrauterin apparat, oralt preventivmedel, dubbelbarriäranordning) under hela studien och i 3 månader efter den sista dosen av APVO436; och
    2. Måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas i denna studie.
23. Män med kvinnliga partners i fertil ålder måste gå med på att använda läkare-godkända preventivmetoder (t.ex. abstinens, kondomer, vasektomi) under hela studien och bör undvika att bli gravida barn i 3 månader efter den sista dosen av APVO436

Uteslutningskriterier för del 2: Dosexpansionsfas

Ämnen med något av följande kommer inte att vara berättigade till studiedeltagande:

1. Akut promyelocytisk leukemi (APL) med t(15;17) translokation
2. Absolut perifert blodmyeloblastantal större än 20 000/mm3 - kan få hydroxiurea för att minska och kontrollera myeloblastnedräkningen före och under den första veckan av den första behandlingscykeln med studieläkemedlet om nödvändigt om det anses medicinskt nödvändigt och lämpligt av den behandlande läkaren
3. Patienter med aktivt centrala nervsystem (CNS) involvering av AML kommer att exkluderas. En lumbalpunktion behöver inte utföras om det inte finns klinisk misstanke om CNS-inblandning enligt utredarens bedömning. Samtidig behandling för CNS-profylax eller fortsatt behandling för kontrollerad CNS AML är tillåten med godkännande av sponsorn.
4. Historia av anfall
5. Tidigare anti-CD123-terapi med APVO436; tidigare anti-CD123-terapi med bispecifika antikroppar, rekombinanta fusionsproteiner eller antikropp-läkemedelskonjugat är tillåten.
6. Tidigare allogen, obesläktad eller autolog hematopoetisk stamcellstransplantation är endast tillåten i kohort 5. Transplantationen måste ha utförts mer än 100 dagar före doseringsdatumet i denna studie utan någon grad ≥2 graft-versus-host-sjukdom (GVHD) sekundär till tidigare allogen transplantation. Patienter måste vara > 100 dagar efter transplantation och inte ha fått någon immunsuppressiv behandling i > 30 dagar. Topikala kortikosteroider för mindre hudutslag (<5 % kroppsyta) är acceptabelt.
7. Tidigare allogen, obesläktad eller autolog hematopoetisk stamcellstransplantation är inte tillåten för kohorter 1 till 4
8. Tidigare solida organtransplantationer är acceptabelt förutsatt att patienten inte får någon immunsuppressiv terapi.
9. All terapi eller experimentell behandling för AML inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet. Måste ha återhämtat sig till grad ≤ 1 från någon grad 2 till 4 toxicitet från tidigare behandling. Användningen av hydroxiurea är acceptabel och utesluter inte patienten.
10. Aktiv, okontrollerad infektion som kräver systemisk terapi. Om infektionen är kontrollerad eller har försvunnit, tillåts underhåll och/eller profylaktiska systemiska antimikrobiella medel.
11. Större operation inom 3 veckor före första dosen av studieläkemedlet
12. Känd för att vara positiv för HIV, hepatit B virus ytantigen (HBsAg), hepatit B kärnantikropp (HBcAb) eller hepatit C virus (HCV)
13. Okontrollerad hypertoni, definierad som blodtryck ≥ 140/90 mm Hg trots maximal medicinsk intervention
14. Historik med medfött långt QT-syndrom eller torsades de pointes
15. Patologisk bradykardi eller hjärtblock (exklusive första gradens hjärtblock)
16. Förlängt baslinje QTc, definierat som QTcF (Fredericia correction) intervall >480 ms (inklusive försökspersoner med ett grenblock)
17. Historik av ventrikulär arytmi (exklusive PVC)
18. Större operation inom 28 dagar före informerat samtycke
19. Instabil angina pectoris inom 28 dagar
20. Hjärtinfarkt och/eller ny ST-höjning eller depression eller ny Q-våg på EKG inom 6 månader
21. Någon historia av stroke
22. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt klass III eller högre (New York Heart Association Functional Classification)
23. Vid full dos antikoagulation definieras som warfarin avsett att höja INR till 2-3
24. Stor blödningshändelse inom 28 dagar som kräver transfusion av packade röda blodkroppar
25. Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
26. Kliniska bevis som tyder på involvering av centrala nervsystemet (CNS) med leukemi om inte en lumbalpunktion utfördes för att bekräfta frånvaron av leukemiblaster i cerebrospinalvätskan (CSF)
27. Systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte kontrolleras (definieras som att uppvisa pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring, trots lämplig antibiotika eller annan behandling)
28. Alla öppna sår
29. Gravida och ammande försökspersoner är uteslutna eftersom effekterna av APVO436 på ett foster eller ammande barn är okända
30. Behandling med någon anticancerterapi (standard eller undersökning) inom de föregående 14 dagarna före den första dosen av studieläkemedlet. Dessutom måste försökspersoner ha återhämtat sig helt (NCI CTCAE Grad 1) från de kliniskt signifikanta toxiska effekterna av den behandlingen. Användning av hydroxiurea hos personer med snabbt förökande sjukdom är endast tillåten under cykel 1. Hydroxyurea är tillåten innan studien påbörjas och kan användas i två veckor efter dosering i cykel 1 (t.ex. dag 1-14 doserad med hydroxiurea)
31. Missbruksstörning, psykiatrisk, kognitiv eller något annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle utgöra en risk för patientens säkerhet, kan äventyra patientens förmåga att förstå och följa protokollet eller ge informerat samtycke, eller störa patientens förmåga att förstå och följa protokollet. studieutvärderingen, studiedeltagandet eller uppföljningen
32. Eventuella svårigheter att följa protokollkrav som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller kan orsaka säkerhetsproblem för patienten

33. Alla okontrollerade medicinska tillstånd, inklusive men inte begränsat till:

    1. Okontrollerad hypertoni
    2. Instabil angina
    3. Kliniskt signifikanta arytmier som inte kontrolleras av medicin
    4. Okontrollerade metabola störningar såsom hyperkalcemi
34. Alla andra aktiva systemiska maligniteter. Undantag: icke-invasiv icke-melanom hudcancer, in situ karcinom, cervikal intraepitelial neoplasi och bröst- eller prostatacancer som är väl kontrollerad med antihormonbehandling
35. Alla aktuella autoimmuna störningar som kräver immunsuppressiv behandling med mer än en ersättningsdos av kortikosteroider (dvs > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande)