Supplément équilibré en protéines et en énergie pendant la grossesse et le début de la lactation sur les résultats de la naissance et la croissance dans le sud du Népal

Contexte Les femmes sous-alimentées dans de nombreux pays à revenu faible ou intermédiaire (PRFM) entrent en grossesse avec de faibles réserves nutritionnelles, et un faible indice de masse corporelle (IMC) maternel et une petite taille sont associés à des risques accrus de divers effets indésirables sur la reproduction (Kozuki et al., 2015 ; Rahman et al., 2015). Une supplémentation équilibrée en protéines et en énergie (BE-P) pendant la grossesse montre des preuves modérées qu'une telle supplémentation alimentaire peut réduire le risque de mortinaissance et de naissances de petite taille pour l'âge gestationnel (SGA) (Ota et al., 2015; Stevens et al., 2015). Les lignes directrices de l'OMS sur les soins prénatals recommandent de fournir aux femmes enceintes des populations sous-alimentées une supplémentation énergétique équilibrée en protéines et en énergie (OMS, 2016). La base de preuves actuelle pour la supplémentation en BP-E s'appuie sur un certain nombre d'études où les suppléments en BP-E variaient considérablement en composition et en forme (Imad & Bhutta, 2002). Des études récentes utilisant des aliments composés enrichis ont montré que bien qu'environ 800 kcal/j aient été fournis, l'apport énergétique net augmentait d'une quantité beaucoup plus faible (200-300 kcal) (Janmohamed et al., 2016 ; Saville et al., essai non publié au Népal ).

Les preuves concernant les pratiques et les préférences alimentaires des femmes enceintes au Népal sont généralement limitées, cependant, certaines études ont montré que l'allocation alimentaire au sein du ménage et les croyances/comportements alimentaires spécifiques ne favorisent pas un apport adéquat en énergie ou en micronutriments chez les adolescentes et les femmes adultes (Gittelsohn, 1991 ; Gittelsohn et al., 1997). Christian et al ont montré que l'apport alimentaire de base peut être réduit pendant la grossesse ; ce qui pourrait être attribué à une aversion pour la nourriture, un manque d'appétit, un malaise ou une inquiétude à l'idée d'avoir un «gros» bébé et des difficultés de travail et d'accouchement (Christian et al., 2006). De faibles connaissances nutritionnelles peuvent également jouer un rôle dans l'apport sous-optimal chez les femmes (Jones et al., 2005). Les changements dynamiques dans l'accès et l'utilisation des services offrent la possibilité d'intégrer des services de soutien nutritionnel supplémentaires au sein du système de soins prénatals, y compris la supplémentation en BP-E. Cependant, les informations sont limitées concernant l'impact qu'une telle supplémentation aura sur les principaux résultats à la naissance qui affectent la santé et le développement de l'enfant. C'est à ce manque de preuves que ce projet s'attaquera.

Méthodes Ce projet se déroulera en trois phases. La première phase identifiera les types de suppléments préférables à utiliser pendant la grossesse dans le contexte sud-asiatique. La deuxième phase utilisera les résultats de la première phase pour mener un essai d'alimentation à moyen terme afin d'évaluer l'acceptabilité et la consommation. La phase trois sera un vaste essai randomisé communautaire utilisant au moins une de ces options de suppléments à utiliser pendant la grossesse et pendant les 6 premiers mois après l'accouchement sur les résultats de la naissance et la croissance précoce du nourrisson.

Objectif spécifique, Phase 1 : Identifier les types de produits préférés pour la fourniture de suppléments BEP enrichis aux femmes enceintes dans le sud du Népal.

Objectif spécifique, Phase 2 : Évaluer l'acceptabilité et la consommation sur 8 semaines de 2 suppléments sélectionnés avec une teneur en nutriments conforme aux directives de la Fondation Bill et Melinda Gates (BMGF) chez les femmes enceintes du sud du Népal.

Objectifs spécifiques Phase 3 : Essai de terrain randomisé communautaire

Il y a un objectif principal et un certain nombre d'objectifs secondaires pour chaque bras de traitement marginal de cet essai. Objectifs principaux :

1. Comparer l'incidence des nouveau-nés petits pour l'âge gestationnel (SGA) nés de mères randomisées pour recevoir soit un supplément nutritionnel protéino-énergétique équilibré quotidien avec plusieurs micronutriments, soit un témoin pendant la grossesse. SGA sera défini comme <10e centile du poids à la naissance pour la norme d'âge gestationnel en utilisant les critères InterGrowth 21e (Villar et al., 2014).
2. Comparer la croissance des nourrissons nés vivants chez les mères randomisées dans les deux groupes au cours des 6 premiers mois post-partum. Le principal résultat de la croissance du nourrisson est le score de longueur pour l'âge Z (LAZ) en utilisant les critères de l'étude de croissance de l'enfant de l'OMS (OMS, 2006).

Objectifs secondaires :

Supplémentation de grossesse

1. Comparer l'incidence des nouveau-nés de petite taille pour l'âge gestationnel (ShGA) nés de mères randomisées dans les deux groupes pendant la grossesse. ShGA défini comme <10e centile de la longueur à la naissance pour la norme d'âge gestationnel en utilisant les critères InterGrowth 21e.
2. Comparer l'incidence des nouveau-nés petits pour l'âge gestationnel (SGA) nés de mères randomisées dans les deux groupes pendant la grossesse. SGA défini comme <3e centile du poids à la naissance pour la norme d'âge gestationnel en utilisant les critères InterGrowth 21e.
3. Comparer l'incidence des nouveau-nés de petite taille pour l'âge gestationnel (ShGA) nés de mères randomisées dans les deux groupes pendant la grossesse. ShGA défini comme <3e centile de la longueur à la naissance pour la norme d'âge gestationnel en utilisant les critères InterGrowth 21e.
4. Comparer les moyennes et la distribution du poids à la naissance, de la durée de naissance et de l'âge gestationnel (et le pourcentage <2500 g, <37 semaines de gestation) chez les nourrissons nés de femmes randomisées dans les deux groupes pendant la grossesse.
5. Comparer la croissance jusqu'à l'âge de 6 et 12 mois (scores LAZ, poids pour l'âge Z (WAZ), poids pour la taille Z (WLZ)) des nourrissons nés de femmes randomisées dans les deux groupes pendant la grossesse. Un suivi de 12 mois sera disponible pour environ 2/3 des nourrissons.
6. Comparer la composition du lait maternel et le volume d'une tétée de 24 heures chez des femmes randomisées dans les deux groupes pendant la grossesse.
7. Comparer le gain de poids maternel pendant la grossesse chez les femmes randomisées dans les deux groupes pendant la grossesse.
8. Comparer la diversité du microbiome intestinal pendant la grossesse chez les femmes randomisées pour recevoir soit un supplément nutritionnel protéino-énergétique équilibré quotidien avec plusieurs micronutriments, soit un témoin pendant la grossesse.

Supplémentation post-partum

1. Comparer les scores WAZ et WLZ jusqu'à l'âge de 6 et 12 mois des nourrissons nés de femmes randomisées pour recevoir soit un supplément nutritionnel protéino-énergétique équilibré quotidiennement, soit un témoin au cours des 6 premiers mois post-partum. Un suivi de 12 mois sera disponible pour environ 2/3 des nourrissons et des femmes.
2. Comparer la composition du lait maternel et le volume d'une tétée de 24 heures chez des femmes randomisées dans les deux groupes au cours des 6 premiers mois post-partum.
3. Comparer le poids et l'IMC des mères à 6 et 12 mois post-partum chez les femmes randomisées dans les deux groupes au cours des 6 premiers mois post-partum. Un suivi de 12 mois sera disponible pour environ 2/3 des mères.
4. Comparer la diversité du microbiome intestinal post-partum chez les femmes randomisées pour recevoir soit un supplément nutritionnel protéino-énergétique équilibré quotidien avec plusieurs micronutriments, soit un contrôle pendant le post-partum.
5. Comparer la diversité du microbiome intestinal chez les nourrissons de moins de 6 mois dont les mères ont été randomisées pour recevoir soit un supplément nutritionnel protéino-énergétique équilibré quotidiennement, soit un témoin pendant la période post-partum.

Combinaison de grossesse et supplémentation post-partum

1. Comparer l'impact de la grossesse combinée et de la supplémentation nutritionnelle post-partum avec les femmes qui ont reçu uniquement une supplémentation pendant la grossesse ou le post-partum sur les scores LAZ, WAZ et WLZ à l'âge de 6 et 12 mois chez les nourrissons nés de ces mères. Un suivi de 12 mois sera disponible pour environ 2/3 des nourrissons.

   Conception de l'étude pour les phases 1 et 2 : Une approche de méthodes mixtes en deux phases combinant des méthodes qualitatives et quantitatives pour la collecte de données sera utilisée.

   Phase 1 : 11 types de produits seront présentés aux participants dans le cadre d'un test d'un seul repas pour recueillir leurs commentaires sur l'acceptabilité. La phase 1 collectera des données pour décrire les préférences générales à travers les types de produits et les variations.

   Phase 2 : 2 types de produits identifiés dans la phase 1 seront testés dans un essai d'alimentation de 8 semaines. Chaque femme participante fera l'expérience d'un type de produit sélectionné pendant un total de 8 semaines. Les propriétés hédoniques seront évaluées à 2 et 8 semaines.

   Des données qualitatives complémentaires seront également collectées à l'aide d'entretiens approfondis et de discussions de groupe au cours des phases 1 et 2.

   Cadre pour toutes les phases Ce projet sera mené dans un site d'étude souffrant d'insécurité alimentaire chronique dans le sud du Népal (district de Sarlahi). Ce site est représentatif d'une région (Asie du Sud) et répond aux critères de conditions de sécurité locales adéquates et de présence d'un site de recherche de terrain fort.

   Estimations de la population étudiée et de la taille de l'échantillon Phases 1 et 2 :

   Femmes enceintes (PG) : Au cours de la phase 1, un échantillon de convenance de 40 PG sera sélectionné pour évaluer 11 types de produits. Dans la phase 2, les femmes participant à l'essai d'alimentation à domicile (n = 40 pour chacun des deux types de produits, total n = 80) participeront en outre à des entretiens approfondis.

   Collecte de données : Phases 1 et 2 :

   Phase 1. Identifier les types de produits préférés Observation directe d'un repas unique avec test hédonique : Au cours de l'observation d'un repas unique, chaque participant recevra 1 portion de chaque produit. L'acceptabilité sera évaluée sur la base d'une notation de type Likert à l'aide d'échelles hédoniques d'appréciation globale, d'apparence, d'odeur, de goût et de consistance.

   Discussion de groupe de discussion : Des groupes de discussion (maximum de 40 femmes) seront organisés après l'observation directe d'un seul repas.

   Phase 2. Essai d'alimentation à domicile pour évaluer l'acceptabilité et la consommation à domicile Deux types de produits sélectionnés dans la phase 1 seront évalués pour l'acceptabilité et l'utilisation à moyen terme par le biais d'un essai d'alimentation de 8 semaines. Deux mesures d'adhésion seront évaluées à chaque distribution hebdomadaire à domicile ; adhésion au cours des dernières 24 heures par questionnement direct et adhésion par comptage direct sachet/paquet.

   Test hédonique : Le test hédonique sera effectué à 8 semaines (de Graaf et al., 2005).

   Entretiens approfondis : pour les deux produits, des entretiens seront menés avec les prisonniers de guerre et d'autres membres du ménage, ainsi qu'avec le personnel de santé.

   Discussions de groupe de discussion : Des groupes de discussion parmi les PG recevant les deux produits seront organisés à la fin de la phase 2.

   Analyse des données, Phases 1 & 2 :

   Données d'adhésion : l'adhésion par auto-déclaration sera calculée comme le pourcentage de jours pendant lesquels le supplément a été déclaré consommé et la portion moyenne lorsqu'elle est consommée, et l'adhésion par nombre de sachets sera calculée comme le nombre total de paquets vides retournés divisé par le nombre total de paquets qui devraient être consommés .

   Données de test hédonique : les goûts du produit et les quantités restantes au fil du temps seront résumés par type de produit en utilisant des moyens pour les variables continues.

   Données qualitatives : L'analyse se poursuivra tout au long de la collecte de données et sera menée par l'équipe de recherche à l'aide d'une approche exploratoire et inductive qui s'inspirera de la théorie ancrée et permettra l'analyse de thèmes émergents (Charmaz, 2014 ; Ridder et al., 2014 ; Charmaz , 2006). Les données seront systématiquement codées à l'aide du logiciel informatique Dedoose (Consultants, 2016) (Glesne & Peshkin, 1992).

   Phase 3 : Conception de l'essai randomisé La conception de cette étude est un essai factoriel 2x2 randomisé au niveau des ménages, basé sur la communauté, parmi les femmes qui tombent enceintes dans la zone d'étude sur une période de 9 mois.

   Population de l'étude La population de l'étude pour cet essai comprendra toutes les femmes qui tombent enceintes au cours d'une période de 9 mois dans un ensemble de Nagarpalikas ou de Gaunpalikas dans le district de Sarlahi, au Népal. Les femmes nouvellement enceintes seront identifiées grâce à un système de surveillance des grossesses.

   Intervention

   Deux stratégies d'intervention seront testées dans une conception factorielle dans cet essai ; supplémentation nutritionnelle pendant la grossesse et supplémentation nutritionnelle pendant les 6 premiers mois post-partum. Les formes exactes de ce complément seront sélectionnées dans les Phases 1 et 2 mais sa composition sera conforme aux recommandations du panel d'experts convoqué par la BMGF sur la supplémentation nutritionnelle pendant la grossesse (Expert Consultation, 2016). Les femmes des ménages affectés aux groupes de contrôle recevront un ensemble standard de services prénatals et de conseils nutritionnels par le personnel de l'étude. Dans les quatre groupes, les interventions prénatales et postnatales suivantes seront proposées :

   • Les femmes seront encouragées à s'inscrire aux soins prénatals de routine dans leur poste/centre de santé local.
   • Un kit d'accouchement propre sera fourni, composé d'une lame propre, d'une ficelle et d'un disque en plastique pour couper le cordon, d'une feuille de plastique, d'un pain de savon et d'un tube de pommade à la chlorhexidine à appliquer sur le moignon ombilical.
   • Les femmes seront encouragées à accoucher dans une maternité certifiée et à participer au programme d'incitation du gouvernement.
   • Des conseils supplémentaires sur la nutrition, l'hygiène et les soins aux nourrissons seront fournis par le personnel de l'étude.
   • Si une femme déclare ne pas se présenter aux soins prénatals et/ou ne pas recevoir de suppléments d'anatoxine tétanique ou de fer-acide folique, notre personnel d'étude les lui fournira.

   Masquage Bien qu'il ne soit pas possible de masquer les participants ou les collecteurs de données de service aux affectations de traitement, nous tenterons de masquer les équipes d'évaluation de la naissance et de la croissance aux affectations de traitement.

   Randomisation La randomisation sera effectuée au niveau des ménages pour cette étude. Cela signifie qu'une fois que la première femme enceinte d'un ménage donné est identifiée et consent à participer à l'essai, ce ménage sera affecté soit au groupe supplément soit au groupe sans supplément (pour la grossesse). Toute autre femme ou femmes de ce ménage qui tombe enceinte par la suite au cours de la période d'inscription de 9 mois serait également affectée à ce groupe.

   Nous allons pré-générer une séquence de randomisation indiquant les deux possibilités d'allocation de grossesse (avec supplément, sans supplément) en utilisant l'environnement logiciel R pour la programmation statistique (www.r-project.org) en utilisant des blocs permutés au hasard de taille 4, 8 et 12, pour assurer un équilibre séquentiel entre les groupes tout au long de la période d'inscription.

   Pour la randomisation de l'exposition post-accouchement (c'est-à-dire supplément, sans supplément), une procédure légèrement modifiée sera suivie. Ici, nous allons construire deux séquences d'allocation pré-générées, à nouveau construites avec des blocs permutés aléatoirement de taille 4, 8 et 12. Ces deux séquences seront stockées dans notre base de données et annotées/étiquetées pour permettre d'attribuer les expositions post-accouchement stratifiées par exposition pendant la grossesse.

   Sous-études Un groupe de sous-études sera mené auprès d'un échantillon systématique de 120 femmes enceintes par groupe de traitement (total de 240). Ces sous-études comprennent des évaluations de l'état nutritionnel maternel à l'aide de tests sériques pour les micronutriments et les marqueurs inflammatoires, le microbiome intestinal à l'aide de la PCR multiplex et des tests métabolomiques dans les selles, la composition du lait maternel et l'apport alimentaire.

   Sous-étude sur le sang maternel et le microbiome L'objectif est d'examiner si un supplément nutritionnel BP-E pendant la grossesse et l'allaitement améliorera les concentrations de nutriments dans le sérum des mères, diminuera le niveau d'inflammation systémique chez les mères et favorisera un microbiome intestinal plus diversifié et normal chez les mères. femmes enceintes et allaitantes.

   Méthodes :

   Le sang et les selles seront prélevés parmi les 120 femmes par groupe aux moments suivants :

   • Sang et selles chez les femmes au moment de l'inscription de base en début de grossesse.
   • Tabouret chez la femme au milieu du 2ème trimestre.
   • Sang et selles à la visite de fin de grossesse (~ 34 semaines de gestation).
   • Sang et selles à 1-2 et 3-4 mois post-partum.
   • Selles du nourrisson à 1-2 et 3-4 mois. Les analytes sanguins comprendront l'Hb et une batterie complète de nutriments et de marqueurs inflammatoires (à déterminer).

   Composition du lait maternel :

   L'objectif est d'examiner si un supplément nutritionnel post-partum BP-E améliorera la composition nutritionnelle du lait maternel chez les femmes qui allaitent.

   Méthodes : Le lait maternel sera collecté deux fois pendant la lactation, une fois entre les mois 1 et 2 et de nouveau entre les mois 3 et 4. Les nutriments à évaluer comprendront les éléments suivants qui ont démontré une réponse à la supplémentation dans des études précédentes et/ou sont associés à la croissance de nourrissons :

   • Vitamine A
   • Vitamine E
   • Thiamine
   • Riboflavine
   • Niacine
   • Vitamine B6
   • Vitamine B12
   • Choline
   • Biotine
   • Fer
   • Cuivre
   • Zinc
   • Sélénium
   • Graisse
   • Lactose
   • Protéines totales.

   Sous-étude sur l'apport alimentaire Le but de cette sous-étude est d'évaluer s'il existe un détournement alimentaire significatif dans les groupes de supplémentation par rapport aux témoins. Nous utiliserons l'apport quotidien en énergie et en protéines comme principaux indicateurs de détournement. Un instrument de rappel quantitatif de 24 heures sera utilisé une fois pendant la grossesse (en double) et une fois pendant la période post-partum (en double). Nous adapterons les instruments diététiques qui ont été utilisés précédemment dans cette population pour cette sous-étude (Sudo et al, 2006 ; Parajuli et al, 2012 ; Campbell et al, 2014 ; Henjum et al, 2015).

   Calculs de la taille de l'échantillon / de la puissance Ces calculs supposent que la supplémentation nutritionnelle pendant la grossesse et les périodes post-partum ont des effets indépendants sur les résultats d'intérêt. Nous ne sommes pas habilités à détecter des effets d'interaction spécifiques sur les résultats primaires ou secondaires.

   Principaux critères de jugement : Petit pour l'âge gestationnel (SGA) est le principal résultat que nous avons utilisé pour conduire les calculs de la taille de l'échantillon. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un véritable essai randomisé individuellement (les ménages seront randomisés), la très faible probabilité d'identifier plus d'une femme enceinte éligible dans un ménage sur une période de 9 mois est assez faible (<3,5 % des "groupes" auront plus d'1 résultat individuel). Nous avons estimé l'effet de ce niveau de regroupement sur la taille de l'échantillon et l'avons trouvé extrêmement faible par rapport à la randomisation individuelle. Par conséquent, toutes nos estimations de taille/puissance d'échantillon sont basées sur une randomisation individuelle.

   Sur une période de 9 mois, nous prévoyons que les ménages éligibles dans notre zone d'étude produiront environ 1600 femmes enceintes dont les nourrissons seront vus dans les 72 heures suivant la naissance pour la mesure du résultat primaire de la naissance.

   Tableau : Taille de l'effet détectable pour le résultat primaire de la naissance Étant donné 774 nourrissons par groupe Mesuré dans les 72 heures suivant la naissance Résultat Risque relatif détectable (avec supplément/sans supplément) Puissance de 80 % Puissance de 90 % SGA primaire (10e centile) 0,825 0,798

   Nous pourrons détecter une réduction de 17,5 % de SGA avec une puissance de 80 % et une réduction de 20,2 % avec une puissance de 90 % en supposant une erreur de type 1 de 5 % (recto-verso).

   Le tableau ci-dessous présente les risques relatifs détectables ou les différences moyennes pour une variété de résultats secondaires avec une puissance de 80 % et 90 %.

   Tableau : Différence détectable dans les résultats secondaires (comparaisons marginales) Résultat Risque relatif détectable ou différence entre les groupes 80 % de puissance 90 % de puissance Secondaire ShGA (10e centile)a 0,778 0,745 SGA (3e centile)b 0,726 0,686 ShGA (3e centile)c 0,653 0,604 Poids moyen à la naissance d 60,7 g 70,2 g Longueur moyenne à la naissance e 3,0 mm 3,5 mm LAZ à 6 mois1 0,16 Z scores 0,18 Z scores WAZ à 6 mois2 0,17 Z scores 0,20 Z scores WLZ à 6 mois3 0,18 Z scores 0,21 Z scores Gain de poids maternel en Grossesse4 463 g 536 g Poids maternel à 6 mois Post-partum5 0,89 kg 1,03 kg

   a ShGA (le taux attendu au 10e centile est de 30,1 %). b Le taux attendu de SGA (3e centile) est de 22,1 %. c Le taux attendu de la ShGA (3e centile) est de 14,4 %. d Le poids moyen attendu à la naissance est de 2708 g (ET = 429). e La longueur moyenne attendue à la naissance est de 47,6 cm (ET = 2,2). 1 Le LAZ moyen attendu à 6 mois est de -1,04. 2 Le WAZ moyen attendu à 6 mois est de -1,63. 3 La WLZ moyenne attendue à 6 mois est de -1,23. 4 Le gain de poids moyen attendu pendant la grossesse est de 7,55 kg (ET = 3,23 kg). 5 Le poids maternel moyen attendu à 6 m PP est de 44,07 kg (ET = 6,21 kg).

   Sous-étude sur la composition du lait maternel : nous serons en mesure de détecter une augmentation de 0,5 ET des concentrations du lait maternel avec une puissance de 80 % pour les nutriments identifiés précédemment sur la base de comparaisons marginales. Les concentrations de certains de ces nutriments avant la supplémentation ont été estimées à partir de femmes allaitantes au Bangladesh (Hampel et al., 2017). Les médianes et les IQR rapportés ont été convertis en moyennes et en SD (Wan et al. 2014) et la version PASS 14 (NCSS LLC, Kaysville, UT) a été utilisée pour les calculs de la taille de l'échantillon. Notez que nous ne serons pas alimentés pour détecter une interaction entre la grossesse et la supplémentation en lactation.

   Sous-étude sur le sang et les selles : Toutes les femmes de la sous-étude des deux groupes auront des prélèvements de selles à chaque moment indiqué. Il existe très peu de directives concernant la taille des échantillons dans les études sur le microbiome. Nous considérons que ces analyses sont exploratoires et peuvent fournir des informations importantes sur les mécanismes par lesquels la supplémentation nutritionnelle peut améliorer les résultats à la naissance et la croissance précoce du nourrisson.

   Sous-étude sur l'apport alimentaire : nous avons utilisé deux études menées auprès d'adultes dans le terai qui utilisent des méthodes quantitatives pour estimer l'apport réel (Parajuli et al, 2012 ; Sudo et al, 2006). Les deux ont fourni des estimations de l'apport quotidien pour une variété de nutriments pour les femmes adultes et étaient très similaires dans leurs résultats. Nous avons utilisé la moyenne de leur apport estimé en énergie (kcal) et en protéines (g) et les erreurs standard moyennes associées pour notre calcul. L'apport énergétique moyen était de 1700 kcal/jour (ET = 350) et de 42,3 g (ET = 10,4) de protéines. Comme cette sous-étude est conçue pour évaluer le détournement alimentaire dû au supplément, nous avons utilisé une différence minimalement détectable de -12 % pour l'énergie et les protéines comme indicateur du détournement alimentaire. Compte tenu de ces paramètres, 120 personnes par groupe fourniront plus de 90 % de puissance pour l'apport énergétique et environ 85 % de puissance pour l'apport en protéines.

   Analyse des données, phase 3 : Plus de détails seront disponibles dans le document Plan d'analyse statistique qui sera affiché sur ce site.

   L'analyse des données se déroulera en deux phases, une phase d'analyse exploratoire des données suivie d'une phase d'analyse confirmatoire et se concentre sur les objectifs spécifiques de ce projet. La phase exploratoire comprendra le nettoyage et la vérification des données finales ainsi que l'examen des distributions pour toutes les variables et l'application des transformations appropriées. Nous allons remplir un diagramme CONSORT. Ensuite, des comparaisons seront faites entre les quatre groupes de traitement sur une variété de variables au niveau des ménages et des individus pour évaluer leur comparabilité. Tous les résultats de naissance éligibles seront limités à ceux mesurés dans les 72 heures suivant l'accouchement.

   Objectif principal de l'intervention pendant la grossesse : l'analyse des données se fera en intention de traiter. La proportion de bébés nés PAG (10e centile) sera comparée dans les deux groupes de traitement à l'aide d'équations d'estimation généralisées (GEE). Une taille d'effet sera estimée comme le changement proportionnel dans le groupe d'intervention par rapport au groupe témoin. Un intervalle de confiance à 95 % sera calculé autour de cette estimation de la taille de l'effet qui tient compte de la corrélation au sein des ménages. Une stratification secondaire post-hoc par niveau de conformité à l'utilisation de suppléments sera effectuée au sein du groupe de traitement actif et la proportion de SGA sera comparée entre les groupes. Un effet dose-réponse sera estimé par des techniques de régression linéaire.

   Objectifs secondaires 1, 2 et 3 : Une analyse similaire à celle de l'objectif principal sera effectuée pour les résultats ShGA (10e centile), SGA (3e centile) et ShGA (3e centile).

   Objectif secondaire 4 : Le poids moyen à la naissance et la distribution des poids à la naissance seront comparés par groupe de traitement (supplémentation pendant la grossesse versus non). Les moyennes et les proportions inférieures à 2500 grammes seront comparées à l'aide de GEE. Une comparaison de la distribution complète des poids à la naissance entre les groupes de traitement sera également effectuée, car des recherches antérieures dans cette zone d'étude ont indiqué que les effets du traitement peuvent varier selon le lieu sur la distribution des poids à la naissance. (Katz et al, 2006; Dominici et al, 2006). Une analyse similaire de la longueur à la naissance sera effectuée. Une analyse similaire sera menée pour la moyenne et la distribution de l'âge gestationnel et la proportion de prématurés (<37 semaines de gestation).

   Objectif secondaire 5 : la longueur moyenne pour l'âge, le poids pour l'âge, le poids pour la taille et les proportions (<-2 scores Z) à l'âge de 6 mois seront comparés par groupe de traitement à l'aide de la GEE.

   Objectif secondaire 6 : La composition nutritionnelle du lait maternel collecté à 2 moments au cours des 6 premiers mois suivant l'accouchement sera comparée par groupe de traitement. Une analyse similaire à celle proposée pour les résultats anthropométriques continus sera utilisée.

   Intervention post-partum Objectif principal : L'analyse des données se fera en intention de traiter. Le score LAZ moyen chez les nourrissons à l'âge de 6 mois sera comparé dans les deux groupes de traitement à l'aide de GEE. Une taille d'effet sera estimée comme le changement proportionnel dans le groupe d'intervention par rapport au groupe témoin. Un intervalle de confiance à 95 % sera calculé autour de cette estimation de la taille de l'effet qui tient compte de la corrélation au sein des grappes. Une stratification secondaire post-hoc par niveau de conformité à l'utilisation de suppléments pendant l'allaitement sera effectuée au sein du groupe de traitement actif et le score LAZ moyen sera comparé entre les groupes. Un effet dose-réponse sera estimé par des techniques de régression linéaire.

   Objectif secondaire 1 : Une analyse similaire à celle de l'objectif principal sera effectuée pour les résultats des scores WAZ et WLZ.

   Objectif secondaire 2 : La composition nutritionnelle du lait maternel collecté à 2 moments au cours des 6 premiers mois suivant l'accouchement sera comparée par groupe de traitement. Une analyse similaire à celle proposée pour les résultats anthropométriques continus sera utilisée.

   Objectif secondaire 3 : Le poids (et l'IMC) des mères à 6 mois post-partum seront comparés par groupe de traitement à l'aide de GEE. Une taille d'effet sera estimée comme le changement proportionnel dans le groupe d'intervention par rapport au groupe témoin. Un intervalle de confiance à 95 % sera calculé autour de cette estimation de la taille de l'effet qui tient compte de la corrélation au sein des grappes. Une stratification secondaire post-hoc par niveau de conformité à l'utilisation de suppléments pendant l'allaitement sera effectuée au sein du groupe de traitement actif et le poids moyen et l'IMC seront comparés entre les groupes. Un effet dose-réponse sera estimé par des techniques de régression linéaire.

   Combinaison de grossesse et supplémentation post-partum

   Objectif secondaire 1 : L'effet combiné de la supplémentation pendant la grossesse et le post-partum sur les scores LAZ, WAZ et WLZ à 6 et 12 mois sera estimé de deux manières. Tout d'abord, une analyse stratifiée sera effectuée comparant la moyenne et l'IC à 95 % sur les scores Z parmi les témoins dans les deux périodes avec la grossesse seule, le post-partum seul et la grossesse et la supplémentation post-partum. Pour les tests de signification, nous avons choisi les 3 comparaisons suivantes pour appliquer les tests de signification :

   • Contrôle dans les deux périodes versus post-partum seul.
   • Grossesse seule versus post-partum seul.
   • Post-partum seul versus grossesse et post-partum. La deuxième approche consistera à modéliser les effets des groupes de traitement à l'aide de modèles de régression linéaire qui incluent un terme d'interaction pour le bras de traitement combiné. Un test d'interaction sera utilisé, mais nous nous appuierons principalement sur l'interprétation de la taille de l'effet d'interaction par rapport aux changements des effets de supplémentation spécifiques à la période.

   Diverses analyses supplémentaires seront menées pour explorer la cohérence des principaux effets de ces interventions.

   Considérations éthiques Le projet a été approuvé par les comités d'examen institutionnels (IRB) de l'Université George Washington, de l'école de santé publique Johns Hopkins Bloomberg et du Conseil népalais de la recherche en santé. L'IRB du Harvard T.H. La Chan School of Public Health s'en est remise à l'IRB of record de l'Université George Washington.

   Signalement d'événements indésirables Événements indésirables graves : les événements indésirables graves (EIG) selon les lignes directrices des BPC comprennent le décès, une réaction potentiellement mortelle au supplément ou à une autre procédure d'étude, une hospitalisation, une invalidité ou une déficience importante ou persistante, ou une anomalie congénitale/malformation congénitale.

   Autres événements indésirables : Ceux-ci comprennent tout événement médical indésirable survenant chez un participant, tout signe ou symptôme défavorable de maladie temporairement associé à la fourniture du supplément, ou toute réponse nocive et involontaire au supplément. Les effets indésirables anticipés comprennent les signes/symptômes de réaction allergique au supplément, la prééclampsie, l'infection pendant la grossesse, le diabète gestationnel. Les événements indésirables imprévus sont soit inattendus en termes de nature, de gravité et de fréquence. Un exemple inclurait la macrosomie du nouveau-né (BW> 97e centile selon les normes InterGrowth21).

   Tous les événements indésirables seront signalés à l'investigateur local désigné pour examen dans les 48 heures. S'il existe une possibilité que l'événement soit lié à l'étude, un rapport sera fait au responsable de la sécurité indépendant dans les 24 heures suivant la réception par l'investigateur. L'agent de sécurité examinera le dossier et prendra une décision quant à l'attribution aux procédures d'étude ou à l'intervention. Si l'événement indésirable est considéré par le responsable de la sécurité comme étant de gravité mineure, il sera enregistré et un résumé de ces événements sera signalé au DSMB lors de sa prochaine réunion. Si la gravité de l'événement indésirable est considérée comme modérée ou grave par l'agent de sécurité, il indiquera à l'enquêteur principal qu'il doit être signalé immédiatement au DSMB et aux IRB compétents. Le PI transmettra ensuite tous les documents ainsi que le résumé de l'agent de sécurité au DSMB et aux IRB.