Balanceret protein-energitilskud under graviditet og tidlig amning på fødselsresultater og vækst i det sydlige Nepal

Baggrund Underernærede kvinder i mange lav- og mellemindkomstlande (LMIC'er) træder ind i graviditeten med lave ernæringsreserver, og lavt mødres kropsmasseindeks (BMI) og kort statur er forbundet med øget risiko for en række uønskede reproduktive resultater (Kozuki et al., 2015; Rahman et al., 2015). Balanceret protein-energi (BE-P) tilskud under graviditeten viser moderate beviser for, at et sådant kosttilskud kan mindske risikoen for dødfødsel og små-for-gestational-alder (SGA) fødsler (Ota et al., 2015; Stevens et al., 2015). WHO's retningslinjer for svangerskabspleje anbefaler at give gravide kvinder i underernærede befolkninger afbalanceret proteinenergi kosttilskud (WHO, 2016). Det nuværende evidensgrundlag for BP-E-tilskud trækker fra en række undersøgelser, hvor BP-E-tilskud varierede meget i sammensætning og form (Imad & Bhutta, 2002). Nylige undersøgelser med berigede blandede fødevarer viste, at selvom der blev leveret ca. 800 kcal/d, steg nettoenergiindtaget med en meget mindre mængde (200-300 kcal) (Janmohamed et al., 2016; Saville et al., upubliceret forsøg i Nepal ).

Beviser vedrørende kostpraksis og -præferencer blandt gravide kvinder i Nepal er generelt begrænset, men nogle undersøgelser har vist, at tildeling af mad inden for husstanden og specifik madoverbevisning/-adfærd ikke favoriserer tilstrækkeligt energi- eller mikronæringsstofindtag blandt unge piger og voksne kvinder (Gittelsohn, 1991; Gittelsohn et al., 1997). Christian et al viste, at indtag af basisfødevarer kan reduceres under graviditeten; som kunne tilskrives en modvilje mod mad, manglende appetit, utilpashed eller bekymring for at få en "stor" baby og vanskeligheder med fødsel og fødsel (Christian et al., 2006). Kunnskab om lav ernæring kan også spille en rolle for suboptimalt indtag blandt kvinder (Jones et al., 2005). Dynamiske ændringer i adgang og brug af tjenester giver mulighed for at indlejre yderligere ernæringsstøttetjenester inden for svangerskabsplejesystemet, herunder BP-E-tilskud. Der er dog begrænset information om, hvilken indvirkning et sådant tilskud vil have på de vigtigste fødselsresultater, der påvirker børns sundhed og udvikling. Det er denne mangel på beviser, som dette projekt vil løse.

Metoder Dette projekt vil blive udført i tre faser. Fase et vil identificere foretrukne kosttilskudstyper til brug under graviditet i den sydasiatiske kontekst. Fase to vil bruge resultaterne af fase et til at gennemføre et mellemlangt fodringsforsøg for at vurdere accept og forbrug. Fase tre vil være et stort, lokalsamfundsbaseret randomiseret forsøg, der bruger mindst én af disse kosttilskudsmuligheder til brug under graviditet og gennem de første 6 måneder efter fødslen på fødselsresultater og tidlig spædbarnsvækst.

Specifikt mål, fase 1: Identificer foretrukne produkttyper til levering af berigede BEP-tilskud blandt gravide kvinder i det sydlige Nepal.

Specifikt mål, fase 2: Vurder 8-ugers accept og indtagelse af 2 udvalgte kosttilskud med næringsindhold i overensstemmelse med Bill og Melinda Gates Foundations (BMGF) vejledning blandt gravide kvinder i det sydlige Nepal.

Specifikke mål Fase 3: Fællesskabsbaseret randomiseret feltforsøg

Der er ét primært mål og et antal sekundære mål for hver marginale behandlingsarm i dette forsøg. Primære mål:

1. For at sammenligne forekomsten af ​​små-for-gestational-alder (SGA) nyfødte født af mødre randomiseret til at modtage enten et dagligt afbalanceret protein-energi kosttilskud med flere mikronæringsstoffer eller kontrol under graviditeten. SGA vil blive defineret som <10. centil af fødselsvægt for svangerskabsalder standard ved brug af InterGrowth 21st kriterier (Villar et al., 2014).
2. At sammenligne væksten af ​​levendefødte spædbørn blandt mødre randomiseret til de to grupper i løbet af de første 6 måneder efter fødslen. Det primære vækstresultat for spædbørn er længde-for-alder Z (LAZ) score ved hjælp af WHO Child Growth Study kriterierne (WHO, 2006).

Sekundære mål:

Graviditetstilskud

1. At sammenligne forekomsten af ​​kort-for-gestational-alder (ShGA) nyfødte spædbørn født af mødre randomiseret til de to grupper under graviditeten. ShGA defineret som <10. centil af fødselslængde for svangerskabsalder standard ved brug af InterGrowth 21st kriterier.
2. At sammenligne forekomsten af ​​små-for-gestational-alder (SGA) nyfødte spædbørn født af mødre randomiseret til de to grupper under graviditeten. SGA defineret som <3. centil af fødselsvægt for svangerskabsalder standard ved brug af InterGrowth 21st kriterier.
3. At sammenligne forekomsten af ​​kort-for-gestational-alder (ShGA) nyfødte spædbørn født af mødre randomiseret til de to grupper under graviditeten. ShGA defineret som <3. centil af fødselslængde for svangerskabsalder standard ved brug af InterGrowth 21st kriterier.
4. At sammenligne midlerne og fordelingen af ​​fødselsvægt, fødselslængde og gestationsalder (og procent <2500 gm, <37 ugers graviditet) hos spædbørn født af kvinder randomiseret til de to grupper under graviditeten.
5. At sammenligne væksten gennem 6 og 12 måneders alderen (LAZ, vægt-for-alder Z (WAZ), vægt-for-længde Z (WLZ)-score) af spædbørn født af kvinder randomiseret til de to grupper under graviditeten. 12 måneders opfølgning vil være tilgængelig på cirka 2/3 af spædbørn.
6. At sammenligne sammensætningen af ​​modermælk og mængden af ​​en 24 timers fodring blandt kvinder randomiseret til de to grupper under graviditeten.
7. At sammenligne moderens vægtøgning under graviditeten blandt kvinder randomiseret til de to grupper under graviditeten.
8. At sammenligne mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiomet under graviditet blandt kvinder randomiseret til at modtage enten et dagligt afbalanceret protein-energi kosttilskud med flere mikronæringsstoffer eller kontrol under graviditeten.

Post-partum tilskud

1. For at sammenligne WAZ- og WLZ-score gennem 6 og 12 måneder gamle spædbørn født af kvinder randomiseret til at modtage enten et dagligt afbalanceret protein-energi kosttilskud eller kontrol i løbet af de første 6 måneder efter fødslen. 12 måneders opfølgning vil være tilgængelig på cirka 2/3 af spædbørn og kvinder.
2. At sammenligne sammensætningen af ​​modermælk og mængden af ​​24 timers fodring blandt kvinder randomiseret til de to grupper i løbet af de første 6 måneder efter fødslen.
3. At sammenligne vægten og BMI for mødre 6 og 12 måneder efter fødslen blandt kvinder randomiseret til de to grupper i løbet af de første 6 måneder efter fødslen. 12 måneders opfølgning vil være tilgængelig på cirka 2/3 af mødrene.
4. At sammenligne mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiomet efter fødslen blandt kvinder randomiseret til at modtage enten et dagligt afbalanceret protein-energi kosttilskud med flere mikronæringsstoffer eller kontrol under fødslen.
5. At sammenligne mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiomet blandt spædbørn <6 måneder, hvis mødre blev randomiseret til at modtage enten et dagligt afbalanceret protein-energi kosttilskud eller kontrol i post-fødselsperioden.

Kombination af graviditet og post-partum tilskud

1. At sammenligne virkningen af ​​kombineret graviditet og post-partum ernæringstilskud med kvinder, der kun modtog graviditet eller post-partum tilskud alene på LAZ, WAZ og WLZ score ved 6 og 12 måneders alderen blandt spædbørn født af disse mødre. 12 måneders opfølgning vil være tilgængelig på cirka 2/3 af spædbørn.

   Undersøgelsesdesign for fase 1 og 2: En tofaset, blandet metodetilgang, der kombinerer kvalitative og kvantitative metoder til dataindsamling, vil blive brugt.

   Fase 1: 11 produkttyper vil blive introduceret til deltagere i en enkeltmåltidstest for deres feedback om accept. Fase 1 vil indsamle data for at beskrive generelle præferencer på tværs af produkttyper og variationer.

   Fase 2: 2 produkttyper identificeret i fase 1 vil blive testet i et 8-ugers fodringsforsøg. Hver deltagende kvinde vil opleve én udvalgt produkttype i i alt 8 uger. Hedoniske egenskaber vil blive vurderet efter 2 og 8 uger.

   Komplementære kvalitative data vil også blive indsamlet ved hjælp af dybdeinterviews og fokusgruppediskussioner i både fase 1 og 2.

   Rammerne for alle faser Dette projekt vil blive udført på et kronisk fødevareusikret undersøgelsessted i det sydlige Nepal (Sarlahi-distriktet). Dette websted er repræsentativt for en region (Sydasien) og opfylder kriterierne om at have passende lokale sikkerhedsforhold og tilstedeværelse af et stærkt feltforskningssted.

   Estimat af undersøgelsespopulation og stikprøvestørrelse, fase 1 og 2:

   Gravide kvinder (PW): I fase 1 vil en bekvemmelighedsprøve på 40 PW blive udvalgt til at evaluere 11 produkttyper. I fase 2 vil kvinder, der deltager i hjemmefodringsforsøget (n = 40 for hver af to produkttyper, i alt n=80) desuden deltage i dybdegående interviews.

   Dataindsamling: Fase 1 og 2:

   Fase 1. Identificer foretrukne produkttyper Direkte observation af enkeltmåltid med hedonisk test: Under enkeltmåltidsobservationen vil hver deltager modtage 1 portion af hvert produkt. Acceptabiliteten vil blive vurderet baseret på Likert-lignende scoring ved brug af hedoniske skalaer for overordnet smag, udseende, lugt, smag og konsistens.

   Fokusgruppediskussion: Fokusgrupper (maksimalt 40 kvinder) vil blive gennemført efter det enkelte måltid direkte observation.

   Fase 2. Hjemmefodringsforsøg til vurdering af accept og hjemmeforbrug To produkttyper udvalgt i fase 1 vil blive vurderet for mellemlang sigt accept og udnyttelse gennem et 8-ugers fodringsforsøg. To mål for overholdelse vil blive vurderet ved hver ugentlig hjemmefordeling; overholdelse inden for de sidste 24 timer ved hjælp af direkte spørgsmål og overholdelse ved brug af direkte sachet/pakketælling.

   Hedonisk testning: Hedonisk testning vil blive udført efter 8 uger (de Graaf et al., 2005).

   Dybdeinterviews: For begge produkter vil der blive gennemført interviews med PW og andre husstandsmedlemmer samt sundhedspersonale.

   Fokusgruppediskussioner: Fokusgrupper blandt PW, der modtager begge produkter, vil blive gennemført i slutningen af ​​fase 2.

   Dataanalyse, fase 1 og 2:

   Overholdelsesdata: Overholdelse ved selvrapportering vil blive beregnet som procentdelen af ​​dage, supplementet blev rapporteret til at være forbrugt og gennemsnitlig portion, når det blev indtaget, og overholdelse af sachetantal vil blive beregnet som det samlede antal tomme pakker, der returneres divideret med det samlede antal pakker, der forventes at blive forbrugt .

   Hedoniske testdata: Produktets smag og restmængder over tid vil blive opsummeret efter produkttype ved hjælp af midler til kontinuerte variable.

   Kvalitative data: Analyse vil foregå under hele dataindsamlingen og udføres af forskerholdet ved hjælp af en undersøgende, induktiv tilgang, der vil trække fra Grounded Theory og give mulighed for analyse af nye temaer (Charmaz, 2014; Ridder et al., 2014; Charmaz , 2006). Data vil blive systematisk kodet ved hjælp af Dedoose computersoftware (Consultants, 2016) (Glesne & Peshkin, 1992).

   Fase 3: Randomiseret forsøgsdesign Designet af denne undersøgelse er et fællesskabsbaseret, randomiseret 2x2 faktorielt forsøg på husstandsniveau blandt kvinder, der bliver gravide i undersøgelsesområdet over en 9 måneders periode.

   Undersøgelsespopulation Studiepopulationen for dette forsøg vil omfatte alle kvinder, der bliver gravide i løbet af en 9-måneders periode i et sæt Nagarpalikas eller Gaunpalikas i Sarlahi District, Nepal. Nygravide vil blive identificeret gennem et graviditetsovervågningssystem.

   Intervention

   To interventionsstrategier vil blive testet i et faktorielt design i dette forsøg; ernæringstilskud under graviditeten og ernæringstilskud i løbet af de første 6 måneder efter fødslen. De nøjagtige former for dette tilskud vil blive udvalgt i fase et og to, men dets sammensætning vil være i overensstemmelse med anbefalingerne fra ekspertpanelet indkaldt af BMGF om kosttilskud under graviditet (ekspertrådgivning, 2016). Kvinder i husstande, der er allokeret til kontrolgrupperne, vil modtage en standardpakke af prænatal ydelser og ernæringsrådgivning af undersøgelsespersonale. I alle fire grupper vil følgende prænatale og postnatale interventioner blive tilbudt:

   • Kvinder vil blive opfordret til at melde sig til rutinemæssig fødselshjælp på deres lokale sundhedsstation/center.
   • Der vil blive leveret et rent fødesæt bestående af et rent blad, en snor og en plastikskive til at klippe snoren, et plastiklag, et stykke sæbe og et rør med klorhexidinsalve til påføring på navlestumpen.
   • Kvinder vil blive opfordret til at føde på et certificeret fødested og deltage i regeringens incitamentsordning.
   • Yderligere ernærings-, hygiejne- og spædbørnsrådgivning vil blive leveret af studiepersonalet.
   • Hvis en kvinde rapporterer, at hun ikke deltager i ANC og/eller ikke får stivkrampetoxoid eller jern-folinsyretilskud, vil vores undersøgelsespersonale give dem.

   Maskering Selvom det ikke vil være muligt at maskere deltagerne eller afdelingens dataindsamlere til behandlingsopgaven, vil vi forsøge at maskere fødsels- og vækstvurderingsteamene til behandlingsopgaverne.

   Randomisering Randomisering vil blive foretaget på husstandsniveau til denne undersøgelse. Det betyder, at når den første gravide kvinde fra en given husstand er identificeret og giver sit samtykke til at deltage i forsøget, vil denne husstand blive tildelt enten tilskuds- eller ikke-tilskudsgruppen (for graviditet). Enhver anden kvinde eller kvinder fra denne husstand, der efterfølgende bliver gravide inden for den 9-måneders tilmeldingsperiode, vil også blive tildelt denne gruppe.

   Vi vil prægenerere en randomiseringssekvens, der angiver de to graviditetstildelingsmuligheder (supplement, intet supplement) ved hjælp af R-softwaremiljøet til statistisk programmering (www.r-project.org) ved at bruge tilfældigt permuterede blokke af størrelse 4, 8 og 12, for at sikre sekventiel balance på tværs af grupperne i hele tilmeldingsperioden.

   Til randomisering til eksponeringen efter levering (dvs. supplement, ingen tillæg), vil en let ændret procedure blive fulgt. Her vil vi konstruere to prægenererede allokeringssekvenser, igen konstrueret med tilfældigt permuterede blokke af størrelse 4, 8 og 12. Disse to sekvenser vil blive gemt i vores database og annoteret/mærket for at give mulighed for at allokere eksponeringer efter fødslen stratificeret efter graviditetseksponering.

   Delstudier En gruppe af delstudier vil blive udført blandt en systematisk stikprøve på 120 gravide kvinder pr. behandlingsgruppe (i alt 240). Disse delstudier omfatter vurderinger af moderens ernæringsstatus ved hjælp af serumassays for mikronæringsstoffer og inflammatoriske markører, tarmmikrobiomet ved hjælp af multipleks PCR og metabolomiske assays i afføring, modermælkssammensætning og diætindtagelse.

   Undersøgelse af moderblod og mikrobiom Formålet er at undersøge, om et BP-E ernæringstilskud under graviditet og amning vil forbedre næringsstofkoncentrationerne i mødres serum, mindske niveauet af systemisk inflammation hos mødre og fremme et mere varieret og normalt tarmmikrobiom i mødre. gravide og ammende kvinder.

   Metoder:

   Blod og afføring vil blive indsamlet blandt alle 120 kvinder pr. gruppe på følgende tidspunkter:

   • Blod og afføring hos kvinder på tidspunktet for baseline-indskrivning i den tidlige graviditet.
   • Afføring hos kvinder i midten af ​​2. trimester.
   • Blod og afføring ved det sene graviditetsbesøg (~34 ugers graviditet).
   • Blod og afføring 1-2 og 3-4 måneder efter fødslen.
   • Spædbørns afføring ved 1-2 og 3-4 måneders alderen. Blodanalytter vil omfatte Hb og et komplet batteri af næringsstoffer og inflammatoriske markører (skal besluttes).

   Modermælkssammensætning:

   Formålet er at undersøge, om et BP-E post-partum ernæringstilskud vil forbedre ernæringssammensætningen af ​​modermælk blandt ammende kvinder.

   Metoder: Modermælk vil blive indsamlet to gange under amning, én gang mellem måned 1 og 2 og igen mellem måned 3 og 4. De næringsstoffer, der skal vurderes vil omfatte følgende, som har vist respons på tilskud i tidligere undersøgelser og/eller er forbundet med vækst af spædbørn:

   • Vitamin A
   • E-vitamin
   • Thiamin
   • Riboflavin
   • Niacin
   • Vitamin B6
   • Vitamin B12
   • Cholin
   • Biotin
   • Jern
   • Kobber
   • Zink
   • Selen
   • Fed
   • Laktose
   • Samlet protein.

   Diætindtagsdelstudie Formålet med dette delstudie er at vurdere, om der forekommer signifikant diætafledning i tilskudsgrupperne sammenlignet med kontroller. Vi vil bruge det daglige energi- og proteinindtag som de primære indikatorer for afledning. Et kvantitativt 24-timers tilbagekaldelsesinstrument vil blive brugt én gang under graviditeten (i duplikat) og én gang i post-partum perioden (i duplikat). Vi vil tilpasse kostinstrumenter, der tidligere er blevet brugt i denne population, til denne delundersøgelse (Sudo et al, 2006; Parajuli et al, 2012; Campbell et al, 2014; Henjum et al, 2015).

   Prøvestørrelse / kraftberegninger Disse beregninger antager, at ernæringstilskud i graviditet og post-partum perioder har uafhængige effekter på resultaterne af interesse. Vi har ikke magt til at opdage specifikke interaktionseffekter på hverken primære eller sekundære resultater.

   Primære resultater: Small-for-gestational-age (SGA) er det primære resultat, som vi har brugt til at drive stikprøvestørrelsesberegningerne. Selvom det ikke er et virkelig individuelt randomiseret forsøg (husstande vil blive randomiseret), er den meget lille sandsynlighed for at identificere mere end én kvalificeret gravid kvinde i en husstand over en 9 måneders periode ret lav (<3,5 % af "klynger" vil have mere end 1 individuelt resultat). Vi har estimeret effekten af ​​dette niveau af klyngedannelse på stikprøvestørrelsen og fundet, at det er ekstremt lille i forhold til individuel randomisering. Derfor er alle vores stikprøvestørrelse/styrkeestimater baseret på individuel randomisering.

   Over en periode på 9 måneder forventer vi, at støtteberettigede husstande i vores undersøgelsesområde vil give cirka 1600 gravide kvinder, hvis spædbørn vil blive set inden for 72 timer efter fødslen til måling af det primære fødselsresultat.

   Tabel: Effektstørrelse påviselig for primært fødselsudfald givet 774 spædbørn pr. gruppe målt inden for 72 timer efter fødslen Resultat Relativ risiko påviselig (suppleret/ikke-suppleret) 80 % effekt 90 % effekt Primær SGA (10. centil) 0,825 0,79

   Vi vil være i stand til at detektere en 17,5 % reduktion i SGA med 80 % effekt og en 20,2 % reduktion med 90 % effekt under forudsætning af en type 1 fejl på 5 % (tosidet).

   Tabellen nedenfor viser de påviselige relative risici eller gennemsnitlige forskelle for en række sekundære resultater med 80 % og 90 % effekt.

   Tabel: Påviselig forskel i sekundære resultater (marginale sammenligninger) Resultat påviselig relativ risiko eller forskel mellem grupper 80 % effekt 90 % effekt Sekundær ShGA (10. centile)a 0,778 0,745 SGA (3. centil)b 0,76 centil (36,0 centil) 0,76 centil (3,6 centil) Gennemsnitlig fødselsvægt d 60,7 g 70,2 g Gennemsnitlig fødselslængde e 3,0 mm 3,5 mm LAZ efter 6 måneder1 0,16 Z-score 0,18 Z-scores WAZ efter 6 måneder2 0,17 Z-scores 0,20 Z-scores WLZ ved 6 måneders Z-score 0,18 Z-scores 0,18 Vi Gain 0,12 Z-scorer. Graviditet4 463 g 536 g Modervægt ved 6 måneder Post-partum5 0,89 kg 1,03 kg

   en ShGA (10. centil forventet sats er 30,1%. b SGA (3. centil) forventede sats er 22,1 %. c ShGA (3. centil) forventede sats er 14,4%. d Forventet gennemsnitlig fødselsvægt er 2708 g (SD=429). e Forventet gennemsnitlig fødselslængde er 47,6 cm (SD=2,2). 1 Forventet gennemsnitlig LAZ efter 6 måneder er -1,04. 2 Forventet gennemsnitlig WAZ efter 6 måneder er -1,63. 3 Forventet gennemsnitlig WLZ efter 6 måneder er -1,23. 4 Forventet gennemsnitlig vægtøgning under graviditet er 7,55 kg (SD=3,23 kg). 5 Forventet gennemsnitlig moderens vægt ved 6 m PP er 44,07 kg (SD=6,21 kg).

   Modermælkssammensætning-underundersøgelse: Vi vil være i stand til at detektere en 0,5 SD-stigning i modermælkskoncentrationer med 80 % effekt for de næringsstoffer, der tidligere er identificeret baseret på marginale sammenligninger. Koncentrationer for nogle af disse næringsstoffer før tilskud blev estimeret fra ammende kvinder i Bangladesh (Hampel et al., 2017). Rapporterede medianer og IQR'er blev konverteret til middelværdier og SD'er (Wan et al. 2014) og PASS version 14 (NCSS LLC, Kaysville, UT) blev brugt til stikprøvestørrelsesberegninger. Bemærk, at vi ikke har magt til at opdage en interaktion mellem graviditet og amningstilskud.

   Blod- og afføringsunderundersøgelse: Alle underundersøgelseskvinder i begge grupper vil have afføringssamlinger på hvert angivet tidspunkt. Der er meget få retningslinjer for prøvestørrelse i mikrobiomundersøgelser. Vi anser disse analyser for at være udforskende og kan give vigtig information om mekanismerne for, hvordan kosttilskud kan forbedre fødselsresultater og tidlig spædbarnsvækst.

   Undersøgelse af diætindtag: Vi brugte to undersøgelser udført blandt voksne i terai, der bruger kvantitative metoder til at estimere det faktiske indtag (Parajuli et al, 2012; Sudo et al, 2006). Begge gav skøn over dagligt indtag for en række forskellige næringsstoffer for voksne kvinder og var meget ens i deres resultater. Vi brugte gennemsnittet af deres estimerede indtag af energi (kcal) og protein (g) og de tilknyttede gennemsnitlige standardfejl til vores beregning. Gennemsnitligt energiindtag var 1700 kcal/dag (SD=350) og 42,3 g (SD=10,4) protein. Da dette delstudie er designet til at vurdere diætomlægning på grund af tilskuddet, brugte vi en minimalt påviselig forskel på -12% for energi og protein som en indikator for, at diætomlægning fandt sted. Givet disse parametre vil 120 personer pr. gruppe give over 90 % strøm til energiindtagelse og ca. 85 % strøm til proteinindtag.

   Dataanalyse, fase 3: Flere detaljer vil være tilgængelige i dokumentet for den statistiske analyseplan, som vil blive offentliggjort på dette websted.

   Dataanalyse vil forløbe i to faser, en eksplorativ dataanalysefase efterfulgt af en bekræftende analysefase og fokuserer på de specifikke mål med dette projekt. Den udforskende fase vil involvere den endelige datarensning og redigering samt undersøgelse af fordelingerne for alle variabler og anvendelse af passende transformationer. Vi vil udfylde et CONSORT-diagram. Dernæst vil der blive foretaget sammenligninger mellem de fire behandlingsgrupper på en række forskellige variabler på husstands- og individniveau for at vurdere deres sammenlignelighed. Alle kvalificerede fødselsresultater vil være begrænset til dem, der måles inden for 72 timer efter fødslen.

   Graviditetsintervention Primært mål: Dataanalyse vil være efter hensigt at behandle. Andelen af ​​babyer født SGA (10. centil) vil blive sammenlignet i de to behandlingsgrupper ved hjælp af generaliserede estimeringsligninger (GEE). En effektstørrelse vil blive estimeret som den forholdsmæssige ændring i interventionsgruppen i forhold til kontrolgruppen. Et 95 % konfidensinterval vil blive beregnet omkring dette effektstørrelsesestimat, der tegner sig for sammenhængen i husholdningerne. En sekundær, post-hoc stratificering efter niveau af overensstemmelse med tilskudsanvendelse vil blive udført inden for den aktive behandlingsgruppe, og andelen SGA vil blive sammenlignet på tværs af grupper. En dosis-respons-effekt vil blive estimeret ved lineære regressionsteknikker.

   Sekundære mål 1, 2 og 3: En lignende analyse til den primære mål vil blive udført for udfaldet ShGA (10. centil), SGA (3. centil) og ShGA (3. centil).

   Sekundært mål 4: Gennemsnitlig fødselsvægt og fordelingen af ​​fødselsvægte vil blive sammenlignet efter behandlingsgruppe (tilskud under graviditet versus ikke). Middel og proportioner under 2500 gram vil blive sammenlignet med GEE. Der vil også blive foretaget en sammenligning af den fulde fordeling af fødselsvægte mellem behandlingsgrupper, da tidligere forskning inden for dette undersøgelsesområde har indikeret, at behandlingseffekter kan variere fra sted til sted på fødselsvægtfordelingen. (Katz et al, 2006; Dominici et al, 2006). En lignende analyse af fødselslængden vil blive udført. En lignende analyse vil blive udført for gennemsnittet og fordelingen af ​​svangerskabsalder og andelen præmature (<37 ugers svangerskab).

   Sekundært mål 5: Gennemsnitlig længde for alder, vægt for alder, vægt for længde og proportioner (<-2 Z-score) ved 6 måneders alderen vil blive sammenlignet efter behandlingsgruppe, der bruger GEE.

   Sekundært mål 6: Den ernæringsmæssige sammensætning af modermælk indsamlet på 2 tidspunkter i løbet af de første 6 måneder efter fødslen vil blive sammenlignet efter behandlingsgruppe. En lignende analyse for den foreslåede for kontinuerlige antropometriske resultater vil blive brugt.

   Primært mål efter fødslen: Dataanalyse vil være efter hensigt at behandle. Den gennemsnitlige LAZ-score blandt spædbørn ved 6 måneders alderen vil blive sammenlignet i de to behandlingsgrupper, der anvender GEE. En effektstørrelse vil blive estimeret som den forholdsmæssige ændring i interventionsgruppen i forhold til kontrolgruppen. Et 95 % konfidensinterval vil blive beregnet omkring dette effektstørrelsesestimat, der tegner sig for korrelationen inden for klynger. En sekundær, post-hoc stratificering efter niveau af overensstemmelse med tilskudsbrug under amning vil blive udført inden for den aktive behandlingsgruppe, og den gennemsnitlige LAZ-score vil blive sammenlignet på tværs af grupper. En dosis-respons-effekt vil blive estimeret ved lineære regressionsteknikker.

   Sekundært mål 1: En lignende analyse som den primære mål vil blive udført for udfaldet WAZ- og WLZ-score.

   Sekundært mål 2: Den ernæringsmæssige sammensætning af modermælk indsamlet på 2 tidspunkter i løbet af de første 6 måneder efter fødslen vil blive sammenlignet efter behandlingsgruppe. En lignende analyse for den foreslåede for kontinuerlige antropometriske resultater vil blive brugt.

   Sekundært mål 3: Mødres vægt (og BMI) 6 måneder efter fødslen vil blive sammenlignet efter behandlingsgruppe, der anvender GEE. En effektstørrelse vil blive estimeret som den forholdsmæssige ændring i interventionsgruppen i forhold til kontrolgruppen. Et 95 % konfidensinterval vil blive beregnet omkring dette effektstørrelsesestimat, der tegner sig for korrelationen inden for klynger. En sekundær post-hoc stratificering efter niveau af overensstemmelse med tilskudsbrug under amning vil blive udført inden for den aktive behandlingsgruppe, og middelvægt og BMI vil blive sammenlignet på tværs af grupper. En dosis-respons-effekt vil blive estimeret ved lineære regressionsteknikker.

   Kombination af graviditet og post-partum tilskud

   Sekundært mål 1: Den kombinerede effekt af både graviditet og post-partum tilskud på 6 og 12 måneders LAZ-, WAZ- og WLZ-score vil blive estimeret på to måder. Først vil der blive lavet en stratificeret analyse, der sammenligner middelværdi og 95 % CI på Z-score blandt kontrol i begge perioder med graviditet alene, post-partum alene og både graviditet og post-partum tilskud. Til signifikanstestning har vi valgt følgende 3 sammenligninger for at anvende signifikanstest:

   • Kontrol i begge perioder versus post-partum alene.
   • Graviditet alene versus post-partum alene.
   • Post-partum alene versus både graviditet og post-partum. Den anden tilgang vil være at modellere effekterne af behandlingsgrupperne ved hjælp af lineære regressionsmodeller, der inkluderer et interaktionsudtryk for den kombinerede behandlingsarm. Der vil blive brugt en interaktionstest, men vi vil primært stole på at fortolke størrelsen af ​​interaktionseffekten i forhold til ændringerne i de periodespecifikke tilskudseffekter.

   En række yderligere analyser vil blive udført for at udforske sammenhængen i hovedeffekterne af disse indgreb.

   Etiske overvejelser Projektet er blevet godkendt af Institutional Review Boards (IRB'er) ved George Washington University, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health og Nepal Health Research Council. IRB på Harvard T.H. Chan School of Public Health har udskudt til IRB of record ved George Washington University.

   Bivirkningsrapportering af alvorlige bivirkninger: Alvorlige bivirkninger (SAE) under GCP-retningslinjer omfatter død, en livstruende reaktion på tilskuddet eller anden undersøgelsesprocedure, hospitalsindlæggelse, betydelig eller vedvarende funktionsnedsættelse eller svækkelse eller en medfødt anomali/fødselsdefekt.

   Andre uønskede hændelser: Disse omfatter enhver uønsket medicinsk hændelse, der opstår hos en deltager, ethvert ugunstigt tegn eller symptom på sygdom, der er midlertidigt forbundet med leveringen af ​​tillægget, eller enhver skadelig og utilsigtet reaktion på tillægget. Forventede bivirkninger omfatter tegn/symptomer på allergisk reaktion på tilskuddet, præeklampsi, infektion under graviditet, svangerskabsdiabetes. Uventede bivirkninger er enten uventede med hensyn til art, sværhedsgrad og hyppighed. Et eksempel ville omfatte nyfødt makrosomi (BW>97. centil ifølge InterGrowth21-standarder).

   Alle uønskede hændelser vil blive rapporteret til den udpegede lokale investigator til gennemgang inden for 48 timer. Hvis der er mulighed for, at hændelsen er relateret til undersøgelsen, vil der blive foretaget en rapport til den uafhængige sikkerhedsansvarlige inden for 24 timer efter undersøgelsens modtagelse. Den sikkerhedsansvarlige vil gennemgå filen og træffe en afgørelse vedrørende tilskrivning til undersøgelsesprocedurer eller interventionen. Hvis den uønskede hændelse af sikkerhedsansvarlig anses for at være mindre alvorlig, vil den blive logget, og en oversigt over sådanne hændelser vil blive rapporteret til DSMB på deres næste møde. Hvis sværhedsgraden af ​​den uønskede hændelse anses for at være moderat eller alvorlig af den sikkerhedsansvarlige, vil han/hun tilkendegive over for den primære efterforsker, at den straks skal rapporteres til DSMB og de bevidste IRB'er. PI'en vil derefter videresende alt materiale sammen med sikkerhedsofficerens resumé til DSMB og IRB'erne.