네팔 남부의 출생 결과 및 성장에 대한 임신 및 초기 수유기의 균형 잡힌 단백질 에너지 보충제

배경 많은 저소득 및 중간 소득 국가(LMIC)의 영양실조 여성은 영양 비축량이 적은 상태로 임신에 들어가며, 낮은 산모의 체질량 지수(BMI) 및 저신장은 다양한 불리한 생식 결과의 위험 증가와 관련이 있습니다(Kozuki et al., 2015; Rahman 외, 2015). 임신 중 균형 잡힌 단백질-에너지(BE-P) 보충은 그러한 식이 보충이 사산 및 임신 연령에 비해 작은(SGA) 출산의 위험을 감소시킬 수 있다는 중간 증거를 보여줍니다(Ota et al., 2015; Stevens et al., 2015). WHO 산전 관리 지침에서는 영양 부족 인구의 임산부에게 균형 잡힌 단백질 에너지 식이 보충제를 제공할 것을 권장합니다(WHO, 2016). BP-E 보충에 대한 현재의 증거 기반은 BP-E 보충이 구성과 형태 면에서 광범위하게 다양한 여러 연구에서 도출됩니다(Imad & Bhutta, 2002). 강화 혼합 식품을 사용한 최근 연구에 따르면 약 800kcal/d가 제공되었지만 순 에너지 섭취량은 훨씬 적은 양(200-300kcal) 증가한 것으로 나타났습니다(Janmohamed et al., 2016; Saville et al., 네팔에서 공개되지 않은 시험) ).

네팔 임산부의 식이 요법 및 선호도에 관한 증거는 일반적으로 제한적이지만 일부 연구에서는 가정 내 음식 할당 및 특정 음식 신념/행동이 청소년기 소녀 및 성인 여성의 적절한 에너지 또는 미량 영양소 섭취를 선호하지 않는 것으로 나타났습니다(Gittelsohn, 1991; Gittelsohn 등, 1997). Christian 등은 임신 중에 주식 섭취를 줄일 수 있음을 보여주었습니다. 이는 음식에 대한 혐오, 식욕 부진, 몸이 좋지 않거나 "큰" 아기를 갖는 것에 대한 우려와 분만 및 출산의 어려움 때문일 수 있습니다(Christian et al., 2006). 낮은 영양 지식도 여성의 최적 섭취에 영향을 미칠 수 있습니다(Jones et al., 2005). 서비스 접근 및 사용의 역동적인 변화는 BP-E 보충을 포함하여 산전 관리 시스템 내에 추가적인 영양 지원 서비스를 내포할 수 있는 기회를 제공합니다. 그러나 그러한 보충이 아동 건강 및 발달에 영향을 미치는 주요 출생 결과에 미칠 영향에 관한 정보는 제한적입니다. 이 프로젝트가 다룰 증거의 부족입니다.

방법 이 프로젝트는 3단계로 진행됩니다. 1단계는 남아시아 맥락에서 임신 중에 사용하기에 바람직한 보충제 유형을 식별할 것입니다. 2단계에서는 1단계 결과를 사용하여 수용성과 소비량을 평가하기 위한 중기 급식 시험을 실시합니다. 3단계는 출산 결과 및 초기 영아 성장에 대해 임신 및 산후 첫 6개월 동안 사용하기 위해 이러한 보충제 옵션 중 하나 이상을 사용하는 대규모 지역사회 기반 무작위 시험이 될 것입니다.

특정 목표, 1단계: 네팔 남부의 임산부에게 강화된 BEP 보충제를 제공하기 위해 선호하는 제품 유형을 식별합니다.

특정 목표, 2단계: 네팔 남부의 임산부를 대상으로 BMGF(Bill and Melinda Gates Foundation) 지침과 일치하는 영양소 함량을 가진 2개의 선택된 보충제의 8주 수용 가능성 및 소비를 평가합니다.

특정 목표 3단계: 커뮤니티 기반 무작위 현장 시험

이 시험의 각 한계 치료 부문에 대해 하나의 1차 목표와 다수의 2차 목표가 있습니다. 기본 목표:

1. 여러 미량 영양소가 함유된 매일 균형 잡힌 단백질-에너지 영양 보충제를 받거나 임신 중 대조군을 받도록 무작위 배정된 산모에게서 태어난 임신 연령에 비해 작은(SGA) 신생아의 발생률을 비교합니다. SGA는 InterGrowth 21st 기준(Villar et al., 2014)을 사용하여 재태 연령 기준에 대해 출생 체중의 10센타일 미만으로 정의됩니다.
2. 산후 첫 6개월 동안 두 그룹으로 무작위 배정된 산모들 사이에서 태어난 영아의 성장을 비교합니다. 주요 영아 성장 결과는 WHO 아동 성장 연구 기준(WHO, 2006)을 사용한 LAZ(Length-for-Age Z) 점수입니다.

보조 목표:

임신 보조제

1. 임신 중 두 그룹으로 무작위 배정된 산모에게서 태어난 임신 기간이 짧은(ShGA) 신생아의 발생률을 비교합니다. ShGA는 InterGrowth 21st 기준을 사용하여 재태 연령 기준에 대해 출생 길이의 10센티일 미만으로 정의됩니다.
2. 임신 중 두 그룹으로 무작위 배정된 산모에게서 태어난 임신 연령에 비해 작은(SGA) 신생아의 발생률을 비교합니다. SGA는 InterGrowth 21st 기준을 사용하여 재태 연령 기준에 대해 출생 체중의 <3번째 센타일로 정의됩니다.
3. 임신 중 두 그룹으로 무작위 배정된 산모에게서 태어난 임신 기간이 짧은(ShGA) 신생아의 발생률을 비교합니다. ShGA는 InterGrowth 21st 기준을 사용하여 재태 연령 기준에 대해 출생 길이의 <3번째 센타일로 정의됩니다.
4. 임신 중 두 그룹으로 무작위 배정된 여성에게서 태어난 영아의 출생 체중, 출생 길이 및 재태 연령(및 퍼센트 <2500gm, <임신 37주)의 평균 및 분포를 비교합니다.
5. 임신 중 두 그룹으로 무작위 배정된 여성에게서 태어난 영아의 6개월 및 12개월까지의 성장(LAZ, 연령 대비 체중 Z(WAZ), 체중 대비 Z(WLZ) 점수)을 비교합니다. 12개월 후속 조치는 유아의 약 2/3에서 가능합니다.
6. 임신 중 두 그룹으로 무작위 배정된 여성들 사이에서 모유의 구성과 24시간 수유량을 비교합니다.
7. 임신 중 두 그룹으로 무작위 배정된 여성들 사이에서 임신 중 산모의 체중 증가를 비교합니다.
8. 여러 미량 영양소가 포함된 매일 균형 잡힌 단백질-에너지 영양 보충제를 받거나 임신 중 대조군을 받도록 무작위 배정된 여성들 사이에서 임신 중 장내 마이크로바이옴의 다양성을 비교합니다.

산후 보충

1. 산후 첫 6개월 동안 매일 균형 잡힌 단백질-에너지 영양 보충제 또는 대조군을 받도록 무작위 배정된 여성에게서 태어난 영아의 6개월 및 12개월 동안 WAZ 및 WLZ 점수를 비교합니다. 12개월 후속 조치는 영유아 및 여성의 약 2/3에서 가능합니다.
2. 산후 첫 6개월 동안 두 그룹으로 무작위 배정된 여성들 사이에서 모유의 구성과 24시간 수유량을 비교합니다.
3. 산후 6개월과 12개월 산모의 체중과 BMI를 비교하기 위해 산후 첫 6개월 동안 두 그룹으로 무작위 배정된 여성들을 비교했습니다. 산모의 약 2/3에서 12개월 추적 관찰이 가능합니다.
4. 여러 미량 영양소가 포함된 매일 균형 잡힌 단백질-에너지 영양 보충제를 받거나 산후 동안 통제하도록 무작위 배정된 여성들 사이에서 산후 장내 마이크로바이옴의 다양성을 비교합니다.
5. 6개월 미만 영아의 장내 마이크로바이옴의 다양성을 비교하기 위해 산모가 매일 균형 잡힌 단백질-에너지 영양 보충제를 받거나 산후 기간 동안 대조군을 받도록 무작위 배정되었습니다.

임신과 산후 보충의 조합

1. 임신 또는 산후 영양 보충만 받은 여성과 임신 및 산후 영양 보충을 병행한 경우 이들 산모에게서 태어난 영아 중 6개월 및 12개월에 LAZ, WAZ 및 WLZ 점수에 미치는 영향을 비교합니다. 12개월 후속 조치는 유아의 약 2/3에서 가능합니다.

   1단계 및 2단계를 위한 연구 설계: 데이터 수집을 위해 정성적 및 정량적 방법을 결합한 2단계 혼합 방법 접근 방식이 사용됩니다.

   1단계: 11가지 제품 유형이 수용 가능성에 대한 피드백을 위해 단일 식사 테스트 참가자에게 소개됩니다. 1단계에서는 제품 유형 및 변형에 대한 일반적인 선호도를 설명하기 위해 데이터를 수집합니다.

   2단계: 1단계에서 확인된 2가지 제품 유형이 8주간의 수유 실험에서 테스트됩니다. 각 참여 여성은 총 8주 동안 선택한 제품 유형을 경험하게 됩니다. 쾌락 속성은 2주와 8주에 평가됩니다.

   1단계와 2단계 모두에서 심층 인터뷰와 포커스 그룹 토론을 통해 보완적인 질적 데이터도 수집됩니다.

   모든 단계를 위한 설정 이 프로젝트는 네팔 남부(Sarlahi 지구)의 만성적인 식량 불안정 연구 현장에서 수행될 것입니다. 이 사이트는 지역(남아시아)을 대표하며 적절한 지역 보안 조건과 강력한 현장 연구 사이트의 존재 기준을 충족합니다.

   연구 모집단 및 표본 크기 추정 1단계 및 2단계:

   임산부(PW): 1단계에서 11개 제품 유형을 평가하기 위해 40명의 PW의 편의 샘플이 선택됩니다. 2단계에서는 가정 수유 실험에 참여하는 여성(두 제품 유형 각각 n=40, 총 n=80)이 추가로 심층 인터뷰에 참여합니다.

   데이터 수집: 1단계 및 2단계:

   1단계. 선호하는 제품 유형 식별 쾌락 테스트를 통한 단일 식사 직접 관찰: 단일 식사 관찰 동안 각 참가자는 각 제품의 1인분을 받습니다. 수용 가능성은 전반적인 기호, 외모, 냄새, 맛 및 일관성의 기호 척도를 사용하여 리커트와 같은 점수를 기반으로 평가됩니다.

   포커스 그룹 토론: 포커스 그룹(최대 40명의 여성)은 단일 식사 직접 관찰 후 수행됩니다.

   2단계. 수용성 및 가정 내 소비를 평가하기 위한 가정 수유 시험 1단계에서 선택된 두 가지 제품 유형은 8주간의 수유 시험을 통해 중기 수용성 및 활용도를 평가합니다. 준수 여부에 대한 두 가지 척도는 각 주간 가정 배부에서 평가됩니다. 직접 질문을 사용한 지난 24시간 동안의 준수 여부 및 직접 봉지/패킷 수를 사용한 준수 여부.

   쾌락 테스트: 쾌락 테스트는 8주에 수행됩니다(de Graaf et al., 2005).

   심층 인터뷰: 두 제품 모두 PW 및 다른 가족 구성원과 의료진을 대상으로 인터뷰가 진행됩니다.

   포커스 그룹 토론: 두 제품을 받는 PW 간의 포커스 그룹은 2단계가 끝날 때 수행됩니다.

   데이터 분석, 1단계 및 2단계:

   준수 데이터: 자가 보고에 의한 준수는 보충제가 소비된 것으로 보고된 일수의 백분율과 섭취 시 평균 부분으로 계산되며, 봉지 수에 의한 준수는 반환된 총 빈 패키지를 소비될 것으로 예상되는 총 패키지로 나누어 계산됩니다. .

   쾌락 테스트 데이터: 제품 선호도 및 시간 경과에 따른 남은 수량은 연속 변수에 대한 수단을 사용하여 제품 유형별로 요약됩니다.

   정성적 데이터: 분석은 데이터 수집 전반에 걸쳐 진행되며 연구 팀은 근거 이론에서 도출하고 새로운 주제를 분석할 수 있는 탐색적 귀납적 접근 방식을 사용하여 수행합니다(Charmaz, 2014; Ridder et al., 2014; Charmaz , 2006). 데이터는 Dedoose 컴퓨터 소프트웨어(Consultants, 2016)를 사용하여 체계적으로 코딩됩니다(Glesne & Peshkin, 1992).

   3단계: 무작위 시험 설계 이 연구의 설계는 9개월 동안 연구 지역에서 임신한 여성들을 대상으로 하는 지역사회 기반의 가정 수준 무작위 2x2 요인 시험입니다.

   연구 모집단 이 시험의 연구 모집단은 네팔 Sarlahi 지구에 있는 Nagarpalikas 또는 Gaunpalikas 세트에서 9개월 동안 임신한 모든 여성을 포함합니다. 새로 임신한 여성은 임신 감시 시스템을 통해 식별됩니다.

   간섭

   이 시험에서는 요인 설계에서 두 가지 중재 전략을 테스트합니다. 임신 중 영양 보충 및 산후 첫 6개월 동안의 영양 보충. 이 보충제의 정확한 형태는 1단계와 2단계에서 선택될 것이지만 그 구성은 임신 중 영양 보충에 대해 BMGF가 소집한 전문가 패널의 권장 사항을 준수할 것입니다(Expert Consultation, 2016). 통제 그룹에 할당된 가정의 여성은 연구 직원의 산전 서비스 및 영양 상담의 표준 패키지를 받게 됩니다. 네 그룹 모두에서 다음과 같은 산전 및 산후 개입이 제공됩니다.

   • 여성은 지역 보건소/센터에서 일상적인 산전 관리에 등록하도록 권장됩니다.
   • 깨끗한 날, 끈, 탯줄을 자르기 위한 플라스틱 디스크, 플라스틱 시트, 비누, 제대 그루터기에 바르기 위한 클로르헥시딘 연고 튜브로 구성된 깨끗한 출산 키트가 제공됩니다.
   • 여성은 인증된 분만 시설에서 출산하고 정부의 인센티브 제도에 참여하도록 권장됩니다.
   • 추가 영양, 위생 및 영유아 관리 상담은 연구 직원이 제공합니다.
   • 여성이 ANC에 참석하지 않거나 파상풍 톡소이드 또는 철-엽산 보충제를 받지 않는다고 보고하면 연구 직원이 이를 제공할 것입니다.

   마스킹 참가자나 와드 데이터 수집가를 치료 할당에 가릴 수는 없지만 출생 및 성장 평가 팀을 치료 할당에 가릴 것입니다.

   무작위화 무작위화는 이 연구를 위해 가구 수준에서 수행됩니다. 즉, 특정 가구의 첫 번째 임산부가 식별되고 시험에 참여하는 데 동의하면 해당 가구는 보충제 또는 비보조 그룹(임신용)에 할당됩니다. 9개월 등록 기간 내에 이후에 임신한 이 가구의 다른 여성도 해당 그룹에 배정됩니다.

   통계 프로그래밍을 위한 R 소프트웨어 환경(www.r-project.org)을 사용하여 두 가지 임신 할당 가능성(보충, 비보충)을 나타내는 무작위 순서를 미리 생성합니다. 크기 4, 8 및 12의 무작위 순열 블록을 사용하여 등록 기간 동안 그룹 간에 순차적인 균형을 유지합니다.

   배달 후 노출에 대한 무작위화(즉, 보충, 무보충), 약간 수정된 절차를 따릅니다. 여기서 우리는 4, 8, 12 크기의 무작위 순열 블록으로 다시 구성된 두 개의 미리 생성된 할당 시퀀스를 구성합니다. 이 두 시퀀스는 데이터베이스에 저장되며 임신 노출에 따라 계층화된 분만 후 노출을 할당할 수 있도록 주석/레이블이 지정됩니다.

   하위 연구 치료 그룹당 120명의 임신부(총 240명)의 체계적 표본 중에서 하위 연구 그룹이 수행됩니다. 이러한 하위 연구에는 미량영양소 및 염증 표지자에 대한 혈청 분석을 사용한 모체 영양 상태 평가, 다중 PCR을 사용한 장내 미생물군집, 대변, 모유 구성 및 식이 섭취에서의 대사체 분석이 포함됩니다.

   모체 혈액 및 마이크로바이옴 하위 연구 목적은 임신 및 모유 수유 중 BP-E 영양 보충제가 산모 혈청의 영양소 농도를 개선하고, 산모의 전신 염증 수준을 감소시키고, 장내 미생물군을 보다 다양하고 정상적으로 촉진하는지 여부를 조사하는 것입니다. 임산부와 모유 수유 여성.

   행동 양식:

   다음 시간에 그룹당 120명의 여성 전체에서 혈액과 대변을 수집합니다.

   • 임신 초기 등록 당시 여성의 혈액 및 대변.
   • 임신 2기 중반 여성의 대변.
   • 임신 말기(~34주 임신) 방문 시 혈액 및 대변.
   • 산후 1-2개월 및 3-4개월의 혈액 및 대변.
   • 생후 1-2개월 및 3-4개월의 영아 대변. 혈액 분석물에는 Hb와 전체 영양소 및 염증 표지자(미정)가 포함됩니다.

   모유 구성:

   목표는 BP-E 산후 영양 보충제가 모유 수유 여성의 모유 영양 구성을 개선하는지 여부를 조사하는 것입니다.

   방법: 모유는 수유 중에 두 번, 1개월과 2개월 사이에 한 번, 그리고 3개월과 4개월 사이에 다시 수집합니다. 평가할 영양소는 이전 연구에서 보충에 대한 반응을 입증한 다음 및/또는 성장과 관련이 있는 다음을 포함합니다. 유아:

   • 비타민 A
   • 비타민 E
   • 티아민
   • 리보플라빈
   • 니아신
   • 비타민 B6
   • 비타민 B12
   • 콜린
   • 비오틴
   • 철
   • 구리
   • 아연
   • 셀렌
   • 지방
   • 유당
   • 총 단백질.

   식이 섭취 하위 연구 이 하위 연구의 목적은 대조군과 비교하여 보충 그룹에서 발생하는 유의미한 식이 전환이 있는지 여부를 평가하는 것입니다. 우리는 일일 에너지와 단백질 섭취량을 전환의 주요 지표로 사용할 것입니다. 정량적 24시간 회상 도구는 임신 중 한 번(2벌)과 산후 기간에 한 번(2벌) 사용됩니다. 우리는 이 하위 연구를 위해 이 모집단에서 이전에 사용된 식이 기구를 조정할 것입니다(Sudo et al, 2006; Parajuli et al, 2012; Campbell et al, 2014; Henjum et al, 2015).

   샘플 크기/ 검정력 계산 이러한 계산은 임신 및 산후 기간의 영양 보충이 관심 결과에 독립적인 영향을 미친다고 가정합니다. 우리는 1차 또는 2차 결과에 대한 특정 상호 작용 효과를 감지할 권한이 없습니다.

   1차 결과: SGA(Small-for-gestational-age)는 샘플 크기 계산을 구동하는 데 사용한 1차 결과입니다. 진정한 개별 무작위 시험은 아니지만(가구가 무작위 배정됨), 9개월 동안 한 가구에서 적격 임산부를 한 명 이상 식별할 가능성은 매우 낮습니다(<3.5%의 "클러스터"는 개별 결과). 우리는 이 수준의 클러스터링이 샘플 크기에 미치는 영향을 추정했으며 개별 무작위화에 비해 매우 작다는 것을 발견했습니다. 따라서 모든 샘플 크기/파워 추정치는 개별 무작위화를 기반으로 합니다.

   9개월의 기간 동안 연구 지역의 적격 가구에서 약 1,600명의 임산부가 출산 후 72시간 이내에 출생 결과를 측정하기 위해 아기를 보게 될 것으로 예상합니다.

   표: 출생 후 72시간 이내에 측정된 그룹당 774명의 영아가 주어졌을 때 1차 출생 결과에 대해 감지 가능한 효과 크기 결과 상대 위험 감지 가능(보충/비보충) 80% 검정력 90% 검정력 1차 SGA(10번째 백분위수) 0.825 0.798

   1종 오류를 5%(양측)로 가정하면 검정력 80%에서 SGA가 17.5% 감소하고 검정력 90%에서 20.2% 감소를 감지할 수 있습니다.

   아래 표는 80% 및 90% 검정력으로 다양한 2차 결과에 대한 감지 가능한 상대 위험 또는 평균 차이를 나타냅니다.

   표: 2차 결과에서 감지 가능한 차이(주변 비교) 결과 감지 가능한 상대적 위험 또는 그룹 간 차이 80% 검정력 90% 검정력 2차 ShGA(10번째 백분위수)a 0.778 0.745 SGA(3번째 백분위수)b 0.726 0.686 ShGA(3번째 백분위수)c 0.653 0.604 평균 출생 체중 d 60.7 g 70.2 g 평균 출생 길이 e 3.0 mm 3.5 mm LAZ 6개월1 0.16 Z 점수 0.18 Z 점수 WAZ 6개월2 0.17 Z 점수 0.20 Z 점수 WLZ 6개월3 0.18 Z 점수 0.21 Z 점수 산모 체중 증가 임신4 463g 536g 산후 6개월 산모 체중5 0.89kg 1.03kg

   ShGA(10번째 백분위수 예상 비율은 30.1%입니다. b SGA(세 번째 백분위수) 예상 비율은 22.1%입니다. c ShGA(세 번째 백분위수) 예상 비율은 14.4%입니다. d 예상 평균 출생 체중은 2708g(SD=429)입니다. e 예상 평균 출생 길이는 47.6cm(SD=2.2)입니다. 1 6개월의 기대 평균 LAZ는 -1.04입니다. 2 6개월의 예상 평균 WAZ는 -1.63입니다. 3 6개월의 기대 평균 WLZ는 -1.23입니다. 4 임신 중 예상 평균 체중 증가는 7.55kg(SD=3.23kg)입니다. 5 6m PP에서 예상 평균 산모 체중은 44.07kg(SD=6.21 킬로그램).

   모유 구성 하위 연구: 한계 비교를 기반으로 이전에 식별된 영양소에 대해 80% 검정력으로 모유 농도의 0.5 SD 증가를 감지할 수 있습니다. 보충 전 이러한 영양소 중 일부에 대한 농도는 방글라데시의 수유 중인 여성으로부터 추정되었습니다(Hampel et al., 2017). 보고된 중앙값 및 IQR은 평균으로 변환되었으며 SD(Wan et al. 2014) 및 PASS 버전 14(NCSS LLC, Kaysville, UT)가 샘플 크기 계산에 사용되었습니다. 임신과 수유 보충 사이의 상호 작용을 감지할 권한이 없다는 점에 유의하십시오.

   혈액 및 대변 하위 연구: 두 그룹의 모든 하위 연구 여성은 지정된 각 시점에서 대변 수집을 합니다. 마이크로바이옴 연구에서 샘플 크기에 대한 가이드라인은 거의 없습니다. 우리는 이러한 분석을 탐구적인 것으로 간주하고 영양 보충이 어떻게 출생 결과와 초기 영아 성장을 개선할 수 있는지에 대한 메커니즘에 관한 중요한 정보를 제공할 수 있습니다.

   식이 섭취 하위 연구: 실제 섭취량을 추정하기 위해 정량적 방법을 사용하는 테라이의 성인을 대상으로 수행된 두 가지 연구를 사용했습니다(Parajuli et al, 2012; Sudo et al, 2006). 둘 다 성인 여성의 다양한 영양소에 대한 일일 섭취량 추정치를 제공했으며 그 결과는 매우 유사했습니다. 에너지(kcal)와 단백질(g)의 예상 섭취량의 평균과 계산을 위한 관련 평균 표준 오차를 사용했습니다. 평균 에너지 섭취량은 1700kcal/일(SD=350)과 단백질 42.3g(SD=10.4)이었습니다. 이 하위 연구는 보충제로 인한 식이 전환을 평가하기 위해 고안되었기 때문에 에너지와 단백질에 대해 -12%의 최소한 감지 가능한 차이를 식이 전환이 발생하고 있다는 지표로 사용했습니다. 이러한 매개 변수가 주어지면 그룹당 120명이 에너지 섭취에 90% 이상의 힘을 제공하고 단백질 섭취에 약 85%의 힘을 제공할 것입니다.

   데이터 분석, 3단계: 이 사이트에 게시될 통계 분석 계획 문서에서 자세한 내용을 확인할 수 있습니다.

   데이터 분석은 탐색 데이터 분석 단계와 확인 분석 단계의 두 단계로 진행되며 이 프로젝트의 특정 목표에 중점을 둡니다. 탐색 단계에는 최종 데이터 정리 및 편집은 물론 모든 변수에 대한 분포 검사와 적절한 변환 적용이 포함됩니다. CONSORT 다이어그램을 채울 것입니다. 다음으로 가구 및 개인 수준에서 다양한 변수에 대해 4개의 치료 그룹을 비교하여 비교 가능성을 평가합니다. 적격한 모든 출생 결과는 분만 후 72시간 이내에 측정된 결과로 제한됩니다.

   임신 개입 주요 목표: 데이터 분석은 치료 의도에 따라 이루어집니다. SGA(10번째 백분위수)로 태어난 아기의 비율은 일반화된 추정 방정식(GEE)을 사용하여 두 치료 그룹에서 비교됩니다. 효과 크기는 통제 그룹에 비해 개입 그룹의 비례적 변화로 추정됩니다. 가구 내 상관관계를 설명하는 이 효과 크기 추정치 주변에서 95% 신뢰 구간이 계산됩니다. 활성 치료 그룹 내에서 보조제 사용 순응도에 따른 2차 사후 계층화가 수행되고 SGA 비율이 그룹 간에 비교됩니다. 용량-반응 효과는 선형 회귀 기법으로 추정됩니다.

   2차 목표 1, 2, 3: ShGA(10번째 백분위수), SGA(3번째 백분위수) 및 ShGA(3번째 백분위수) 결과에 대해 1차 목표와 유사한 분석이 수행됩니다.

   2차 목표 4: 평균 출생 시 체중과 출생 시 체중 분포를 치료 그룹별로 비교합니다(임신 중 보충 대 그렇지 않음). 2500그램 미만의 평균과 비율은 GEE를 사용하여 비교됩니다. 이 연구 분야의 이전 연구에서 치료 효과가 출생 체중 분포의 위치에 따라 다를 수 있음을 나타냈기 때문에 치료 그룹 간의 출생 체중의 전체 분포 비교도 수행될 것입니다. (Katz 외, 2006; Dominici 외, 2006). 출생 길이에 대한 유사한 분석이 수행됩니다. 재태 연령의 평균 및 분포 및 조산 비율(임신 37주 미만)에 대해 유사한 분석을 수행할 것입니다.

   2차 목표 5: 연령 대비 평균 신장, 연령 대비 체중, 신장 대비 체중, 생후 6개월의 비율(<-2 Z 점수)을 GEE를 사용하여 치료 그룹별로 비교합니다.

   2차 목표 6: 분만 후 첫 6개월 동안 두 시점에서 채취한 모유의 영양 성분을 치료 그룹별로 비교합니다. 지속적인 인체 측정 결과에 대해 제안된 것과 유사한 분석이 사용됩니다.

   산후 중재 일차 목표: 데이터 분석은 치료 의도에 따라 이루어집니다. 생후 6개월 영아의 평균 LAZ 점수는 GEE를 사용하여 두 치료군에서 비교됩니다. 효과 크기는 통제 그룹에 비해 개입 그룹의 비례적 변화로 추정됩니다. 클러스터 내의 상관 관계를 설명하는 이 효과 크기 추정치 주변에서 95% 신뢰 구간이 계산됩니다. 수유 중 보충제 사용에 대한 순응도에 따라 2차 사후 계층화가 활성 치료 그룹 내에서 수행되고 평균 LAZ 점수가 그룹 간에 비교됩니다. 용량-반응 효과는 선형 회귀 기법으로 추정됩니다.

   2차 목표 1: 결과 WAZ 및 WLZ 점수에 대해 1차 목표와 유사한 분석이 수행됩니다.

   2차 목표 2: 분만 후 첫 6개월 동안 2가지 시점에서 채취한 모유의 영양 성분을 치료군별로 비교합니다. 지속적인 인체 측정 결과에 대해 제안된 것과 유사한 분석이 사용됩니다.

   2차 목표 3: 산후 6개월에 산모의 체중(및 BMI)을 GEE를 사용하여 치료 그룹별로 비교합니다. 효과 크기는 통제 그룹에 비해 개입 그룹의 비례적 변화로 추정됩니다. 클러스터 내의 상관 관계를 설명하는 이 효과 크기 추정치 주변에서 95% 신뢰 구간이 계산됩니다. 수유 중 보충제 사용에 대한 순응도 수준에 따라 2차, 사후 계층화가 활성 치료 그룹 내에서 수행되고 평균 체중 및 BMI가 그룹 간에 비교됩니다. 용량-반응 효과는 선형 회귀 기법으로 추정됩니다.

   임신과 산후 보충의 조합

   2차 목표 1: 6개월 및 12개월 LAZ, WAZ 및 WLZ 점수에 대한 임신 및 산후 보충의 복합 효과는 두 가지 방법으로 추정됩니다. 먼저 임신 단독, 산후 단독 및 임신과 산후 보충 모두를 사용하는 두 기간의 대조군에서 Z 점수에 대한 평균 및 95% CI를 비교하는 층화 분석이 수행됩니다. 유의성 테스트를 위해 다음 3가지 비교를 선택하여 유의성 테스트를 적용했습니다.

   • 두 기간 대 산후 단독으로 통제하십시오.
   • 임신 단독 대 산후 단독.
   • 산후 혼자 대 임신과 산후 모두. 두 번째 접근법은 복합 치료 부문에 대한 상호작용 항을 포함하는 선형 회귀 모델을 사용하여 치료 그룹의 효과를 모델링하는 것입니다. 상호 작용 테스트가 사용되지만 주로 기간별 보충 효과의 변화와 관련된 상호 작용 효과의 크기 해석에 의존합니다.

   이러한 개입의 주요 효과의 일관성을 조사하기 위해 다양한 추가 분석이 수행될 것입니다.

   윤리적 고려 사항 이 프로젝트는 George Washington University, Johns Hopkins Bloomberg 공중 보건 학교 및 네팔 건강 연구 위원회의 기관 검토 위원회(IRB)의 승인을 받았습니다. Harvard T.H. Chan School of Public Health는 George Washington University의 IRB 기록을 따랐습니다.

   심각한 부작용 보고: GCP 지침에 따른 심각한 부작용(SAE)에는 사망, 보충제 또는 기타 연구 절차에 대한 생명을 위협하는 반응, 입원, 중대하거나 지속적인 장애 또는 손상 또는 선천적 기형/선천적 결함이 포함됩니다.

   기타 부작용: 여기에는 참가자에게 발생하는 원치 않는 의료 사건, 보충제 제공과 일시적으로 관련된 질병의 불리한 징후 또는 증상 또는 보충제에 대한 유해하고 의도하지 않은 반응이 포함됩니다. 예상되는 부작용에는 보충제에 대한 알레르기 반응의 징후/증상, 자간전증, 임신 중 감염, 임신성 당뇨병이 포함됩니다. 예상치 못한 부작용은 성격, 심각도 및 빈도 측면에서 예상치 못한 것입니다. 예를 들면 신생아 거구증(InterGrowth21 표준에 따라 BW>97번째 센타일)이 있습니다.

   모든 부작용은 48시간 이내에 검토를 위해 지정된 현지 조사관에게 보고됩니다. 사건이 연구와 관련될 가능성이 있는 경우, 조사관이 접수한 후 24시간 이내에 독립적인 안전 책임자에게 보고할 것입니다. 안전 담당관은 파일을 검토하고 연구 절차 또는 개입에 대한 귀속 여부를 결정할 것입니다. 안전 책임자가 유해 사례의 심각도가 경미하다고 판단하는 경우 기록되며 이러한 사례 요약은 다음 회의에서 DSMB에 보고됩니다. 부작용의 중증도가 안전 책임자에 의해 중등도 또는 중증으로 간주되는 경우, 그/그녀는 DSMB 및 인지 IRB에 즉시 보고해야 함을 주임 조사자에게 알릴 것입니다. 그런 다음 PI는 안전 책임자의 요약과 함께 모든 자료를 DSMB 및 IRB에 전달합니다.