Evenwichtig eiwit-energiesupplement tijdens zwangerschap en vroege borstvoeding op geboorte-uitkomsten en groei in Zuid-Nepal

Achtergrond Ondervoede vrouwen in veel lage- en middeninkomenslanden (LMIC's) gaan zwangerschap in met lage voedingsreserves, en een lage maternale body mass index (BMI) en een kleine gestalte worden in verband gebracht met een verhoogd risico op een verscheidenheid aan ongunstige reproductieve uitkomsten (Kozuki et al., Kozuki et al., 2015; Rahman et al., 2015). Gebalanceerde eiwit-energie (BE-P)-suppletie tijdens de zwangerschap toont matig bewijs dat dergelijke voedingssuppletie het risico op doodgeboorte en kleine zwangerschapsduur (SGA) geboorten kan verminderen (Ota et al., 2015; Stevens et al., 2015). De WHO-richtlijnen voor prenatale zorg bevelen aan om zwangere vrouwen in ondervoede bevolkingsgroepen te voorzien van evenwichtige voedingssupplementen met eiwit-energie (WHO, 2016). De huidige bewijsbasis voor BP-E-suppletie is gebaseerd op een aantal onderzoeken waarin BP-E-supplementen sterk varieerden in samenstelling en vorm (Imad & Bhutta, 2002). Recente onderzoeken met verrijkte gemengde voedingsmiddelen hebben aangetoond dat hoewel ongeveer 800 kcal/d werd verstrekt, de netto energie-inname met een veel kleinere hoeveelheid toenam (200-300 kcal) (Janmohamed et al., 2016; Saville et al., niet-gepubliceerde proef in Nepal ).

Bewijs met betrekking tot voedingsgewoonten en -voorkeuren bij zwangere vrouwen in Nepal is over het algemeen beperkt, maar sommige onderzoeken hebben aangetoond dat de toewijzing van voedsel binnen het huishouden en specifieke overtuigingen/gedragingen op het gebied van voedsel niet gunstig zijn voor de inname van voldoende energie of micronutriënten bij adolescente meisjes en volwassen vrouwen (Gittelsohn, 1991;Gittelsohn et al., 1997). Christian et al toonden aan dat de inname van hoofdvoedsel tijdens de zwangerschap kan worden verminderd; wat kan worden toegeschreven aan een afkeer van voedsel, gebrek aan eetlust, onwel voelen of bezorgdheid over het krijgen van een "grote" baby en moeilijkheden bij de bevalling (Christian et al., 2006). Lage voedingskennis kan ook een rol spelen bij suboptimale inname bij vrouwen (Jones et al., 2005). Dynamische veranderingen in de toegang tot en het gebruik van diensten bieden de mogelijkheid om aanvullende voedingsondersteunende diensten binnen het prenatale zorgsysteem te nestelen, inclusief BP-E-suppletie. Er is echter beperkte informatie over de impact die dergelijke suppletie zal hebben op de belangrijkste geboorteresultaten die van invloed zijn op de gezondheid en ontwikkeling van het kind. Het is dit gebrek aan bewijs dat dit project zal aanpakken.

Werkwijze Dit project zal in drie fasen worden uitgevoerd. Fase één zal de voorkeur hebben voor supplementtypes voor gebruik tijdens de zwangerschap in de Zuid-Aziatische context. Fase twee zal de resultaten van fase één gebruiken om een ​​voedingsproef op middellange termijn uit te voeren om de aanvaardbaarheid en consumptie te beoordelen. Fase drie zal een grote, op de gemeenschap gebaseerde, gerandomiseerde studie zijn waarbij ten minste één van deze supplementopties wordt gebruikt voor gebruik tijdens de zwangerschap en gedurende de eerste 6 maanden na de bevalling op geboorte-uitkomsten en vroege babygroei.

Specifiek doel, fase 1: Identificeren van voorkeursproducttypes voor de verstrekking van verrijkte BEP-supplementen aan zwangere vrouwen in Zuid-Nepal.

Specifiek doel, fase 2: Beoordeel de 8 weken durende aanvaardbaarheid en consumptie van 2 geselecteerde supplementen met een gehalte aan voedingsstoffen die in overeenstemming zijn met de richtlijnen van de Bill en Melinda Gates Foundation (BMGF) onder zwangere vrouwen in Zuid-Nepal.

Specifieke doelstellingen Fase 3: op de gemeenschap gebaseerd gerandomiseerd veldonderzoek

Er is één primair doel en een aantal secundaire doelen voor elke marginale behandelingsarm van deze studie. Primaire doelen:

1. Om de incidentie te vergelijken van pasgeboren baby's die klein zijn voor de zwangerschapsduur (SGA) van moeders die gerandomiseerd zijn om ofwel een dagelijks uitgebalanceerd eiwit-energie-voedingssupplement met meerdere micronutriënten of controle tijdens de zwangerschap te krijgen. SGA wordt gedefinieerd als <10 centiel van het geboortegewicht voor de standaard zwangerschapsduur met behulp van de InterGrowth 21st-criteria (Villar et al., 2014).
2. Om de groei van levend geboren baby's te vergelijken bij moeders die gerandomiseerd zijn naar de twee groepen gedurende de eerste 6 maanden na de bevalling. De primaire uitkomst voor de groei van baby's is de LAZ-score (Length-for-Age Z) op basis van de criteria van de WHO Child Growth Study (WHO, 2006).

Secundaire doelen:

Zwangerschapssupplementen

1. Om de incidentie te vergelijken van pasgeboren baby's met een korte zwangerschapsduur (ShGA) van moeders die tijdens de zwangerschap zijn gerandomiseerd naar de twee groepen. ShGA gedefinieerd als <10e centiel van geboortelengte voor standaard zwangerschapsduur met behulp van InterGrowth 21st-criteria.
2. Vergelijken van de incidentie van pasgeboren baby's met een kleine zwangerschapsduur (SGA) van moeders die tijdens de zwangerschap zijn gerandomiseerd naar de twee groepen. SGA gedefinieerd als <3e percentiel van geboortegewicht voor standaard zwangerschapsduur met behulp van InterGrowth 21e criteria.
3. Om de incidentie te vergelijken van pasgeboren baby's met een korte zwangerschapsduur (ShGA) van moeders die tijdens de zwangerschap zijn gerandomiseerd naar de twee groepen. ShGA gedefinieerd als <3e centiel van geboortelengte voor standaard zwangerschapsduur met behulp van InterGrowth 21st-criteria.
4. Om de gemiddelden en verdeling van geboortegewicht, geboortelengte en zwangerschapsduur (en percentage <2500 gm, <37 weken zwangerschap) te vergelijken bij baby's van vrouwen die tijdens de zwangerschap zijn gerandomiseerd naar de twee groepen.
5. Vergelijken van de groei tot 6 en 12 maanden oud (LAZ, gewicht-voor-leeftijd Z (WAZ), gewicht-voor-lengte Z (WLZ)-scores) van baby's geboren uit vrouwen die tijdens de zwangerschap in de twee groepen werden gerandomiseerd. 12 maanden follow-up zal beschikbaar zijn voor ongeveer 2/3e van de baby's.
6. Om de samenstelling van moedermelk en het volume van een 24-uursvoeding te vergelijken bij vrouwen die tijdens de zwangerschap gerandomiseerd zijn in de twee groepen.
7. Om de gewichtstoename van de moeder tijdens de zwangerschap te vergelijken bij vrouwen die tijdens de zwangerschap zijn gerandomiseerd naar de twee groepen.
8. Om de diversiteit van het darmmicrobioom tijdens de zwangerschap te vergelijken bij vrouwen die gerandomiseerd zijn om ofwel een dagelijks uitgebalanceerd eiwit-energie voedingssupplement met meerdere micronutriënten of controle tijdens de zwangerschap te ontvangen.

Suppletie na de bevalling

1. Het vergelijken van WAZ- en WLZ-scores tot en met de leeftijd van 6 en 12 maanden van baby's van vrouwen die gerandomiseerd zijn om ofwel een dagelijks uitgebalanceerd eiwit-energie-voedingssupplement of een controlegroep te krijgen gedurende de eerste 6 maanden na de bevalling. 12 maanden follow-up zal beschikbaar zijn voor ongeveer 2/3e van de baby's en vrouwen.
2. Om de samenstelling van moedermelk en het volume van een 24-uursvoeding te vergelijken bij vrouwen die gerandomiseerd zijn in de twee groepen gedurende de eerste 6 maanden na de bevalling.
3. Om het gewicht en de BMI van moeders op 6 en 12 maanden post-partum te vergelijken tussen vrouwen gerandomiseerd naar de twee groepen gedurende de eerste 6 maanden post-partum. Bij ongeveer 2/3e van de moeders is een follow-up van 12 maanden mogelijk.
4. Om de diversiteit van het darmmicrobioom na de bevalling te vergelijken bij vrouwen die gerandomiseerd zijn om ofwel een dagelijks uitgebalanceerd eiwit-energie-voedingssupplement met meerdere micronutriënten te krijgen ofwel controle tijdens de bevalling.
5. Om de diversiteit van het darmmicrobioom te vergelijken bij baby's <6 maanden van wie de moeders werden gerandomiseerd om ofwel een dagelijks uitgebalanceerd eiwit-energie voedingssupplement of een controlegroep te krijgen tijdens de postpartumperiode.

Combinatie van zwangerschap en suppletie na de bevalling

1. Om de impact van gecombineerde zwangerschap en post-partum voedingssuppletie te vergelijken met vrouwen die alleen zwangerschap of post-partum suppletie alleen kregen op LAZ-, WAZ- en WLZ-scores op de leeftijd van 6 en 12 maanden bij baby's van deze moeders. 12 maanden follow-up zal beschikbaar zijn voor ongeveer 2/3e van de baby's.

   Studieontwerp voor fase 1 en 2: er zal een tweefasenbenadering met gemengde methoden worden gebruikt die kwalitatieve en kwantitatieve methoden voor gegevensverzameling combineert.

   Fase 1: 11 productsoorten zullen worden voorgesteld aan deelnemers in een test met één maaltijd voor hun feedback over de aanvaardbaarheid. Fase 1 zal gegevens verzamelen om algemene voorkeuren voor productsoorten en variaties te beschrijven.

   Fase 2: 2 productsoorten geïdentificeerd in fase 1 zullen worden getest in een voedingsproef van 8 weken. Elke deelnemende vrouw zal in totaal 8 weken lang één geselecteerd producttype ervaren. Hedonische eigenschappen worden na 2 en 8 weken beoordeeld.

   Tijdens fase 1 en fase 2 zullen ook aanvullende kwalitatieve gegevens worden verzameld door middel van diepte-interviews en focusgroepdiscussies.

   Omgeving voor alle fasen Dit project zal worden uitgevoerd in een onderzoekslocatie met chronisch voedselonzekerheid in het zuiden van Nepal (Sarlahi District). Deze site is representatief voor een regio (Zuid-Azië) en voldoet aan de criteria van voldoende lokale veiligheidsomstandigheden en de aanwezigheid van een sterke site voor veldonderzoek.

   Onderzoekspopulatie en schattingen van de steekproefomvang Fasen 1 & 2:

   Zwangere vrouwen (PW): In fase 1 wordt een gemakssteekproef van 40 PW geselecteerd om 11 producttypes te evalueren. In fase 2 zullen vrouwen die deelnemen aan de thuisvoedingsproef (n = 40 voor elk van twee productsoorten, totaal n=80) daarnaast deelnemen aan diepte-interviews.

   Gegevensverzameling: fasen 1 en 2:

   Fase 1. Identificeer geprefereerde productsoorten Directe observatie van een enkele maaltijd met hedonistische tests: Tijdens de observatie van een enkele maaltijd krijgt elke deelnemer 1 portie van elk product. Aanvaardbaarheid zal worden beoordeeld op basis van Likert-achtige scores met behulp van hedonische schalen van algehele sympathie, uiterlijk, geur, smaak en consistentie.

   Focusgroepdiscussie: Focusgroepen (maximaal 40 vrouwen) zullen worden gehouden na de directe observatie van een enkele maaltijd.

   Fase 2. Thuisvoedingsproef om de aanvaardbaarheid en thuisconsumptie te beoordelen Twee productsoorten die in fase 1 zijn geselecteerd, zullen worden beoordeeld op aanvaardbaarheid en gebruik op middellange termijn door middel van een 8 weken durende voedingsproef. Bij elke wekelijkse thuisdistributie worden twee maten van therapietrouw beoordeeld; therapietrouw in de afgelopen 24 uur met behulp van directe ondervraging en therapietrouw met behulp van directe telling van sachets/pakjes.

   Hedonisch testen: Hedonisch testen wordt gedaan na 8 weken (de Graaf et al., 2005).

   Diepte-interviews: Voor beide producten zullen interviews worden gehouden met PW en andere leden van het huishouden, en gezondheidspersoneel.

   Focusgroepdiscussies: Aan het einde van fase 2 zullen focusgroepen worden gehouden onder PW die beide producten ontvangen.

   Data-analyse, fase 1 & 2:

   Gegevens over therapietrouw: therapietrouw op basis van zelfrapportage wordt berekend als het percentage dagen dat het supplement naar verluidt werd geconsumeerd en de gemiddelde portie wanneer het werd geconsumeerd, en therapietrouw op basis van het aantal sachets wordt berekend als het totale aantal lege verpakkingen dat is geretourneerd, gedeeld door het totale aantal verpakkingen dat naar verwachting zal worden geconsumeerd .

   Hedonische testgegevens: de smaak van het product en de resterende hoeveelheden in de loop van de tijd worden samengevat per producttype met behulp van middelen voor continue variabelen.

   Kwalitatieve gegevens: tijdens het verzamelen van gegevens zal de analyse doorlopend worden uitgevoerd door het onderzoeksteam met behulp van een verkennende, inductieve benadering die zal putten uit Grounded Theory en de analyse van opkomende thema's mogelijk zal maken (Charmaz, 2014; Ridder et al., 2014; Charmaz , 2006). Gegevens zullen systematisch worden gecodeerd met behulp van Dedoose-computersoftware (Consultants, 2016) (Glesne & Peshkin, 1992).

   Fase 3: gerandomiseerde proefopzet De opzet van deze studie is een op de gemeenschap gebaseerde, op huishoudenniveau gerandomiseerde 2x2 factoriële studie onder vrouwen die gedurende een periode van 9 maanden zwanger worden in het studiegebied.

   Studiepopulatie De studiepopulatie voor deze studie omvat alle vrouwen die zwanger worden gedurende een periode van 9 maanden in een set Nagarpalika's of Gaunpalika's in het district Sarlahi, Nepal. Nieuwe zwangere vrouwen worden geïdentificeerd via een zwangerschapsbewakingssysteem.

   Interventie

   In deze trial worden twee interventiestrategieën getest in een factorieel design; voedingssuppletie tijdens de zwangerschap en voedingssuppletie tijdens de eerste 6 maanden na de bevalling. De exacte vormen van dit supplement zullen worden geselecteerd in fase één en twee, maar de samenstelling ervan zal in overeenstemming zijn met de aanbevelingen van het expertpanel bijeengeroepen door de BMGF over voedingssuppletie tijdens de zwangerschap (Expert Consulting, 2016). Vrouwen in huishoudens die zijn toegewezen aan de controlegroepen krijgen een standaardpakket van prenatale diensten en voedingsadvisering door onderzoeksmedewerkers. In alle vier de groepen worden de volgende prenatale en postnatale interventies aangeboden:

   • Vrouwen zullen worden aangemoedigd om zich in te schrijven voor routinematige prenatale zorg in hun plaatselijke gezondheidspost/centrum.
   • Er wordt een schoon geboortepakket verstrekt bestaande uit een schoon mes, touw en plastic schijf om de navelstreng door te snijden, een plastic vel, een stuk zeep en een tube chloorhexidinezalf voor toepassing op de navelstomp.
   • Vrouwen worden aangemoedigd om te bevallen in een gecertificeerd geboortecentrum en om deel te nemen aan de stimuleringsregeling van de overheid.
   • Aanvullende voedings-, hygiëne- en babyverzorgingsadviezen zullen worden verstrekt door het studiepersoneel.
   • Als een vrouw meldt dat ze niet aanwezig is bij het ANC en/of geen supplementen met tetanustoxoïd of ijzer-foliumzuur krijgt, zal ons onderzoekspersoneel deze verstrekken.

   Maskeren Hoewel het niet mogelijk is om de deelnemers of de gegevensverzamelaars van de afdeling te maskeren voor de behandelopdracht, zullen we proberen de geboorte- en groeibeoordelingsteams te maskeren voor de behandelopdrachten.

   Randomisatie Randomisatie zal voor dit onderzoek op het niveau van het huishouden worden gedaan. Dit betekent dat zodra de eerste zwangere vrouw uit een bepaald huishouden is geïdentificeerd en ermee instemt om deel te nemen aan het onderzoek, dat huishouden zal worden toegewezen aan de supplementgroep of de niet-supplementgroep (voor zwangerschap). Elke andere vrouw of vrouwen uit dit huishouden die vervolgens zwanger worden binnen de inschrijvingsperiode van 9 maanden, worden ook aan die groep toegewezen.

   We zullen vooraf een randomisatiereeks genereren die de twee zwangerschapstoewijzingsmogelijkheden aangeeft (supplement, geen supplement) met behulp van de R-softwareomgeving voor statistische programmering (www.r-project.org). het gebruik van willekeurig gepermuteerde blokken van grootte 4, 8 en 12, om te zorgen voor een sequentieel evenwicht tussen de groepen gedurende de inschrijvingsperiode.

   Voor randomisatie naar de blootstelling na bevalling (d.w.z. toeslag, geen toeslag), wordt een licht gewijzigde procedure gevolgd. Hier zullen we twee vooraf gegenereerde toewijzingsreeksen construeren, opnieuw geconstrueerd met willekeurig gepermuteerde blokken van grootte 4, 8 en 12. Deze twee sequenties worden opgeslagen in onze database en geannoteerd/gelabeld om blootstellingen na de bevalling toe te wijzen, gestratificeerd naar blootstelling tijdens de zwangerschap.

   Deelonderzoeken Er wordt een groep deelonderzoeken uitgevoerd onder een systematische steekproef van 120 zwangere vrouwen per behandelingsgroep (totaal 240). Deze substudies omvatten beoordelingen van de voedingsstatus van de moeder met behulp van serumtesten voor micronutriënten en ontstekingsmarkers, het darmmicrobioom met behulp van multiplex PCR en metabolomische testen in ontlasting, samenstelling van moedermelk en inname via de voeding.

   Maternal Blood and Microbiome SubStudie Het doel is om te onderzoeken of een BP-E-voedingssupplement tijdens zwangerschap en borstvoeding de nutriëntenconcentraties in het serum van moeders zal verbeteren, het niveau van systemische ontsteking bij moeders zal verminderen en een meer divers en normaal darmmicrobioom in de darmen zal bevorderen. zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.

   methoden:

   Bloed en ontlasting worden verzameld bij alle 120 vrouwen per groep op de volgende tijdstippen:

   • Bloed en ontlasting bij vrouwen op het moment van baseline-inschrijving in de vroege zwangerschap.
   • Ontlasting bij vrouwen halverwege het 2e trimester.
   • Bloed en ontlasting tijdens het late zwangerschapsbezoek (~ 34 weken zwangerschap).
   • Bloed en ontlasting 1-2 en 3-4 maanden na de bevalling.
   • Kruk voor baby's op de leeftijd van 1-2 en 3-4 maanden. Bloedanalyten omvatten Hb en een volle batterij voedingsstoffen en ontstekingsmarkers (nader te bepalen).

   Samenstelling moedermelk:

   Het doel is om te onderzoeken of een BP-E postpartum voedingssupplement de voedingssamenstelling van moedermelk bij vrouwen die borstvoeding geven zal verbeteren.

   Methoden: Moedermelk zal twee keer worden verzameld tijdens borstvoeding, één keer tussen maand 1 en 2 en opnieuw tussen maand 3 en 4. De te beoordelen voedingsstoffen omvatten de volgende waarvan in eerdere onderzoeken is aangetoond dat ze reageren op suppletie en/of die verband houden met de groei van zuigelingen:

   • Vitamine A
   • Vitamine E
   • thiamine
   • Riboflavine
   • niacine
   • Vitamine B6
   • Vitamine b12
   • Choline
   • Biotine
   • Ijzer
   • Koper
   • Zink
   • Selenium
   • Vet
   • Lactose
   • Totale proteïne.

   Subonderzoek voedingsinname Het doel van dit subonderzoek is om te beoordelen of er significante omleiding via de voeding plaatsvindt in de suppletiegroepen in vergelijking met controles. We zullen de dagelijkse energie- en eiwitinname gebruiken als de primaire indicatoren van afleiding. Een kwantitatief 24-uurs recall-instrument wordt eenmaal in de zwangerschap (in duplo) en eenmaal in de postpartumperiode (in duplo) ingezet. We zullen voedingsinstrumenten aanpassen die eerder in deze populatie zijn gebruikt voor deze deelstudie (Sudo et al, 2006; Parajuli et al, 2012; Campbell et al, 2014; Henjum et al, 2015).

   Steekproefgrootte/vermogensberekeningen Deze berekeningen gaan ervan uit dat de voedingssuppletie tijdens de zwangerschap en postpartumperiodes onafhankelijke effecten hebben op de uitkomsten van belang. We zijn niet in staat om specifieke interactie-effecten op primaire of secundaire uitkomsten te detecteren.

   Primaire uitkomsten: Small-for-zwangerschapsduur (SGA) is de primaire uitkomst die we hebben gebruikt om de berekeningen van de steekproefomvang aan te sturen. Hoewel het geen echt individueel gerandomiseerde studie is (huishoudens worden gerandomiseerd), is de zeer kleine kans dat meer dan één in aanmerking komende zwangere vrouw in een huishouden over een periode van 9 maanden wordt geïdentificeerd, vrij laag (<3,5% van de "clusters" zal meer dan 1 individueel resultaat). We hebben het effect van dit niveau van clustering op de steekproefomvang geschat en vonden dat het extreem klein was in vergelijking met individuele randomisatie. Daarom zijn al onze schattingen van de steekproefomvang/macht gebaseerd op individuele randomisatie.

   Over een periode van 9 maanden verwachten we dat in aanmerking komende huishoudens in ons studiegebied ongeveer 1600 zwangere vrouwen zullen opleveren van wie de baby's binnen 72 uur na de geboorte zullen worden gezien voor het meten van de primaire geboorte-uitkomst.

   Tabel: Effectgrootte detecteerbaar voor primair geboorteresultaat Gegeven 774 baby's per groep gemeten binnen 72 uur na geboorteresultaat Relatief risico detecteerbaar (aangevuld/niet aangevuld) 80% vermogen 90% vermogen Primaire SGA (10e centiel) 0,825 0,798

   We kunnen een reductie van 17,5% in SGA detecteren met 80% vermogen en een reductie van 20,2% met 90% vermogen, uitgaande van een type 1-fout van 5% (tweezijdig).

   De onderstaande tabel geeft de detecteerbare relatieve risico's of gemiddelde verschillen weer voor een verscheidenheid aan secundaire uitkomsten met 80% en 90% power.

   Tabel: Detecteerbaar verschil in secundaire uitkomsten (marginale vergelijkingen) Resultaat Detecteerbaar relatief risico of verschil tussen groepen 80% vermogen 90% vermogen Secundair ShGA (10e centiel)a 0,778 0,745 SGA (3e centiel)b 0,726 0,686 ShGA (3e centiel)c 0,653 0,604 Gemiddeld geboortegewicht d 60,7 g 70,2 g Gemiddelde geboortelengte e 3,0 mm 3,5 mm LAZ na 6 maanden1 0,16 Z-scores 0,18 Z-scores WAZ na 6 maanden2 0,17 Z-scores 0,20 Z-scores WLZ na 6 maanden3 0,18 Z-scores 0,21 Z-scores Gewichtstoename moeder in Zwangerschap4 463 g 536 g Gewicht van de moeder na 6 maanden postpartum5 0,89 kg 1,03 kg

   een ShGA (10th centile verwacht tarief is 30,1%. b SGA (3e centiel) verwacht percentage is 22,1%. c Het verwachte percentage van ShGA (3e centiel) is 14,4%. d Het verwachte gemiddelde geboortegewicht is 2708 g (SD=429). e Verwachte gemiddelde geboortelengte is 47,6 cm (SD=2,2). 1 Verwachte gemiddelde LAZ na 6 maanden is -1,04. 2 Verwachte gemiddelde WAZ na 6 maanden is -1,63. 3 Verwachte gemiddelde WLZ na 6 maanden is -1,23. 4 De verwachte gemiddelde gewichtstoename tijdens de zwangerschap is 7,55 kg (SD=3,23 kg). 5 Het verwachte gemiddelde gewicht van de moeder op 6 m PP is 44,07 kg (SD=6,21 kg).

   Moedermelksamenstelling Substudie: We zullen een toename van 0,5 SD in moedermelkconcentraties kunnen detecteren met 80% power voor de voedingsstoffen die eerder zijn geïdentificeerd op basis van marginale vergelijkingen. Concentraties voor sommige van deze voedingsstoffen voorafgaand aan suppletie werden geschat op basis van zogende vrouwen in Bangladesh (Hampel et al., 2017). Gerapporteerde medianen en IQR's werden omgezet in gemiddelden en SD's (Wan et al. 2014) en PASS versie 14 (NCSS LLC, Kaysville, UT) werd gebruikt voor berekeningen van de steekproefomvang. Houd er rekening mee dat we niet in staat zullen zijn om een ​​interactie tussen zwangerschaps- en borstvoedingssupplementen te detecteren.

   Subonderzoek bloed en ontlasting: alle substudievrouwen in beide groepen zullen op elk aangegeven tijdstip ontlasting hebben. Er zijn zeer weinig richtlijnen voor de steekproefomvang in microbioomonderzoeken. We beschouwen deze analyses als verkennend en kunnen belangrijke informatie verschaffen over de mechanismen van hoe voedingssuppletie de geboorteresultaten en de vroege groei van baby's kan verbeteren.

   Subonderzoek voedingsinname: we hebben twee onderzoeken gebruikt die zijn uitgevoerd onder volwassenen in de terai die kwantitatieve methoden gebruiken om de werkelijke inname te schatten (Parajuli et al, 2012; Sudo et al, 2006). Beide gaven schattingen van de dagelijkse inname van een verscheidenheid aan voedingsstoffen voor volwassen vrouwen en leken erg op elkaar in hun resultaten. We gebruikten het gemiddelde van hun geschatte inname van energie (kcal) en eiwit (g) en de bijbehorende gemiddelde standaardfouten voor onze berekening. De gemiddelde energie-inname was 1700 kcal/dag (SD=350) en 42,3 g (SD=10,4) eiwit. Aangezien dit deelonderzoek is ontworpen om de omleiding van het dieet als gevolg van het supplement te beoordelen, gebruikten we een minimaal detecteerbaar verschil van -12% voor energie en eiwit als indicator dat er sprake was van omleiding van het dieet. Gegeven deze parameters leveren 120 personen per groep meer dan 90% vermogen voor energieopname en ongeveer 85% vermogen voor eiwitopname.

   Gegevensanalyse, fase 3: meer details zullen beschikbaar zijn in het document Statistisch analyseplan dat op deze site zal worden geplaatst.

   De data-analyse verloopt in twee fasen, een verkennende data-analysefase gevolgd door een bevestigende analysefase en richt zich op de specifieke doelstellingen van dit project. De verkennende fase omvat het opschonen en bewerken van de laatste gegevens, evenals het onderzoeken van de distributies voor alle variabelen en het toepassen van geschikte transformaties. We zullen een CONSORT-diagram invullen. Vervolgens zullen er vergelijkingen worden gemaakt tussen de vier behandelingsgroepen op verschillende variabelen op het niveau van huishoudens en individuen om hun vergelijkbaarheid te beoordelen. Alle in aanmerking komende geboorte-uitkomsten zijn beperkt tot de resultaten die binnen 72 uur na de bevalling worden gemeten.

   Zwangerschapsinterventie Primair doel: De gegevensanalyse is gebaseerd op intent-to-treat. Het aandeel baby's geboren SGA (10e centiel) zal worden vergeleken in de twee behandelingsgroepen met behulp van gegeneraliseerde schattingsvergelijkingen (GEE). Een effectgrootte wordt geschat als de proportionele verandering in de interventiegroep ten opzichte van de controlegroep. Rondom deze schatting van de effectgrootte wordt een betrouwbaarheidsinterval van 95% berekend dat de correlatie binnen huishoudens verklaart. Een secundaire, post-hoc stratificatie naar mate van naleving van het gebruik van supplementen zal worden uitgevoerd binnen de actieve behandelingsgroep en het aandeel SGA zal tussen groepen worden vergeleken. Een dosis-responseffect zal worden geschat met behulp van lineaire regressietechnieken.

   Secundaire doelen 1, 2 en 3: een soortgelijke analyse als die van het primaire doel zal worden uitgevoerd voor de uitkomst ShGA (10e centiel), SGA (3e centiel) en ShGA (3e centiel).

   Secundair doel 4: Gemiddeld geboortegewicht en de verdeling van geboortegewichten worden vergeleken per behandelingsgroep (suppletie tijdens zwangerschap versus niet). Middelen en verhoudingen onder de 2500 gram worden vergeleken met GEE. Er zal ook een vergelijking worden gemaakt van de volledige verdeling van geboortegewichten tussen behandelingsgroepen, aangezien eerder onderzoek in dit studiegebied heeft aangetoond dat de behandelingseffecten per locatie kunnen verschillen op de verdeling van het geboortegewicht. (Katz et al, 2006; Dominici et al, 2006). Een vergelijkbare analyse van de geboortelengte zal worden uitgevoerd. Een vergelijkbare analyse zal worden uitgevoerd voor het gemiddelde en de verdeling van de zwangerschapsduur en het aandeel vroeggeboorte (<37 weken zwangerschap).

   Secundair doel 5: gemiddelde lengte-voor-leeftijd, gewicht-voor-leeftijd, gewicht-voor-lengte en proporties (<-2 Z-scores) op een leeftijd van 6 maanden zullen worden vergeleken per behandelingsgroep met behulp van GEE.

   Secundair doel 6: De voedingssamenstelling van moedermelk die gedurende de eerste 6 maanden na de bevalling op 2 tijdstippen is verzameld, wordt per behandelingsgroep vergeleken. Een vergelijkbare analyse voor die voorgesteld voor continue antropometrische uitkomsten zal worden gebruikt.

   Post-partuminterventie Primair doel: gegevensanalyse zal plaatsvinden op basis van intent-to-treat. De gemiddelde LAZ-score bij baby's van 6 maanden oud zal worden vergeleken in de twee behandelingsgroepen met behulp van GEE. Een effectgrootte wordt geschat als de proportionele verandering in de interventiegroep ten opzichte van de controlegroep. Er wordt een betrouwbaarheidsinterval van 95% berekend rond deze schatting van de effectgrootte die de correlatie binnen clusters verklaart. Een secundaire, post-hoc stratificatie op basis van naleving van het gebruik van supplementen tijdens borstvoeding zal worden uitgevoerd binnen de actieve behandelingsgroep en de gemiddelde LAZ-score zal tussen de groepen worden vergeleken. Een dosis-responseffect zal worden geschat met behulp van lineaire regressietechnieken.

   Secundair doel 1: Voor de uitkomst WAZ- en WLZ-scores wordt een vergelijkbare analyse uitgevoerd als bij het primaire doel.

   Secundair doel 2: De voedingssamenstelling van moedermelk die gedurende de eerste 6 maanden na de bevalling op 2 tijdstippen is verzameld, wordt per behandelingsgroep vergeleken. Een vergelijkbare analyse voor die voorgesteld voor continue antropometrische uitkomsten zal worden gebruikt.

   Secundair doel 3: Gewicht (en BMI) van moeders 6 maanden postpartum zal worden vergeleken per behandelingsgroep met behulp van GEE. Een effectgrootte wordt geschat als de proportionele verandering in de interventiegroep ten opzichte van de controlegroep. Er wordt een betrouwbaarheidsinterval van 95% berekend rond deze schatting van de effectgrootte die de correlatie binnen clusters verklaart. Een secundaire, post-hoc stratificatie op basis van naleving van het gebruik van supplementen tijdens borstvoeding zal worden uitgevoerd binnen de actieve behandelingsgroep en het gemiddelde gewicht en de BMI zullen tussen de groepen worden vergeleken. Een dosis-responseffect zal worden geschat met behulp van lineaire regressietechnieken.

   Combinatie van zwangerschap en suppletie na de bevalling

   Secundair doel 1: Het gecombineerde effect van zowel zwangerschap als postpartum-suppletie op de LAZ-, WAZ- en WLZ-scores van 6 en 12 maanden wordt op twee manieren geschat. Eerst zal een gestratificeerde analyse worden uitgevoerd waarbij de gemiddelde en 95% BI op Z-scores van de controlegroep worden vergeleken in beide perioden met alleen zwangerschap, alleen postpartum en zowel zwangerschap als suppletie na de bevalling. Voor significantietesten hebben we de volgende 3 vergelijkingen gekozen om significantietesten toe te passen:

   • Controle in beide perioden versus alleen postpartum.
   • Alleen zwangerschap versus alleen postpartum.
   • Alleen postpartum versus zowel zwangerschap als postpartum. De tweede benadering zal zijn om de effecten van de behandelingsgroepen te modelleren met behulp van lineaire regressiemodellen die een interactieterm bevatten voor de gecombineerde behandelingsarm. Er zal een interactietest worden gebruikt, maar we zullen vooral vertrouwen op het interpreteren van de grootte van het interactie-effect ten opzichte van de veranderingen in de periodespecifieke suppletie-effecten.

   Er zullen verschillende aanvullende analyses worden uitgevoerd om de consistentie van de belangrijkste effecten van deze interventies te onderzoeken.

   Ethische overwegingen Het project is goedgekeurd door Institutional Review Boards (IRB's) van de George Washington University, de Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health en de Nepal Health Research Council. De IRB aan de Harvard T.H. Chan School of Public Health is overgedragen aan de IRB of record aan de George Washington University.

   Melding van bijwerkingen Ernstige bijwerkingen: Ernstige bijwerkingen (SAE) volgens de GCP-richtlijnen zijn onder meer overlijden, een levensbedreigende reactie op het supplement of een andere onderzoeksprocedure, ziekenhuisopname, significante of aanhoudende invaliditeit of beperking, of een aangeboren afwijking/geboorteafwijking.

   Andere ongewenste voorvallen: deze omvatten elke ongewenste medische gebeurtenis die zich voordoet bij een deelnemer, elk ongunstig teken of symptoom van een ziekte die tijdelijk verband houdt met het verstrekken van het supplement, of elke schadelijke en onbedoelde reactie op het supplement. Verwachte bijwerkingen zijn tekenen/symptomen van een allergische reactie op het supplement, pre-eclampsie, infectie tijdens de zwangerschap, zwangerschapsdiabetes. Onvoorziene bijwerkingen zijn ofwel onverwacht in termen van aard, ernst en frequentie. Een voorbeeld hiervan is macrosomie bij pasgeborenen (BW>97e centiel volgens de InterGrowth21-normen).

   Alle bijwerkingen worden binnen 48 uur ter beoordeling aan de aangewezen lokale onderzoeker gemeld. Als de mogelijkheid bestaat dat de gebeurtenis verband houdt met het onderzoek, wordt binnen 24 uur na ontvangst door de onderzoeker een melding gedaan aan de onafhankelijke veiligheidsfunctionaris. De veiligheidsfunctionaris zal het dossier bekijken en een beslissing nemen over toeschrijving aan onderzoeksprocedures of de interventie. Als het ongewenste voorval door de veiligheidsfunctionaris als licht van ernst wordt beschouwd, wordt het geregistreerd en wordt een samenvatting van dergelijke voorvallen aan de DSMB gerapporteerd tijdens hun volgende vergadering. Als de ernst van de bijwerking door de veiligheidsfunctionaris als matig of ernstig wordt beschouwd, zal hij/zij aan de hoofdonderzoeker aangeven dat dit onmiddellijk aan de DSMB en de op de hoogte zijnde IRB's moet worden gemeld. De PI stuurt vervolgens alle materialen samen met de samenvatting van de veiligheidsfunctionaris door naar de DSMB en de IRB's.