Сбалансированная белково-энергетическая добавка при беременности и раннем периоде лактации на исходы родов и рост в Южном Непале

Исходная информация У недоедающих женщин во многих странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД) беременность начинается с низкими запасами питательных веществ, а низкий индекс массы тела матери (ИМТ) и низкий рост связаны с повышенным риском различных неблагоприятных репродуктивных исходов (Kozuki et al., 2015; Рахман и др., 2015). Сбалансированные белково-энергетические добавки (BE-P) во время беременности демонстрируют умеренные доказательства того, что такие пищевые добавки могут снизить риск мертворождения и рождения детей с малым весом для гестационного возраста (Ota et al., 2015; Stevens et al., 2015). В руководящих принципах ВОЗ по дородовому наблюдению рекомендуется обеспечивать беременных женщин из групп населения, страдающих от недоедания, сбалансированными белково-энергетическими диетическими добавками (ВОЗ, 2016). Текущая доказательная база для добавок BP-E основана на ряде исследований, в которых добавки BP-E сильно различались по составу и форме (Imad & Bhutta, 2002). Недавние исследования с использованием обогащенных пищевых смесей показали, что хотя было обеспечено около 800 ккал/день, чистое потребление энергии увеличилось на гораздо меньшую величину (200-300 ккал) (Janmohamed et al., 2016; Saville et al., неопубликованное исследование в Непале). ).

Доказательств в отношении пищевых привычек и предпочтений среди беременных женщин в Непале, как правило, мало, однако некоторые исследования показали, что распределение продуктов питания внутри домохозяйства и определенные представления о еде/поведение не способствуют адекватному потреблению энергии или микронутриентов девочками-подростками и взрослыми женщинами (Gittelsohn, 1991; Гиттельсон и др., 1997). Кристиан и др. показали, что во время беременности можно уменьшить потребление основных продуктов питания; что может быть связано с отвращением к еде, отсутствием аппетита, плохим самочувствием или беспокойством по поводу «крупного» ребенка и трудностями при родах (Christian et al., 2006). Низкие знания о питании также могут играть роль в субоптимальном потреблении среди женщин (Jones et al., 2005). Динамические изменения в доступе и использовании услуг дают возможность встроить дополнительные услуги нутритивной поддержки в систему дородовой помощи, включая добавки BP-E. Однако информация о влиянии таких добавок на основные исходы родов, влияющие на здоровье и развитие ребенка, ограничена. Именно это отсутствие доказательств будет рассмотрено в этом проекте.

Методы Этот проект будет осуществляться в три этапа. На первом этапе будут определены предпочтительные типы добавок для использования во время беременности в контексте Южной Азии. На втором этапе будут использованы результаты первого этапа для проведения среднесрочного испытания кормления для оценки приемлемости и потребления. Третий этап будет большим рандомизированным исследованием на базе сообщества с использованием по крайней мере одного из этих вариантов добавок для использования во время беременности и в течение первых 6 месяцев после родов на исходы родов и ранний рост ребенка.

Конкретная цель, этап 1: Определить предпочтительные типы продуктов для обеспечения обогащенными добавками НПД беременных женщин в Южном Непале.

Конкретная цель, этап 2: оценить приемлемость и потребление в течение 8 недель двух выбранных пищевых добавок с содержанием питательных веществ, соответствующим рекомендациям Фонда Билла и Мелинды Гейтс (BMGF) среди беременных женщин в Южном Непале.

Конкретные цели Фаза 3: Рандомизированное полевое испытание на уровне сообщества

Для каждой группы маргинального лечения в этом исследовании имеется одна первичная цель и ряд вторичных целей. Основные цели:

1. Сравнить заболеваемость новорожденных с малой массой тела для гестационного возраста (SGA), рожденных от матерей, рандомизированных для получения либо ежедневной сбалансированной белково-энергетической пищевой добавки с несколькими микронутриентами, либо контрольной группы во время беременности. SGA будет определяться как менее 10-го центиля массы тела при рождении для стандарта гестационного возраста с использованием 21-го критерия InterGrowth (Villar et al., 2014).
2. Сравнить рост живорожденных детей у матерей, рандомизированных в две группы, в течение первых 6 мес после родов. Первичным результатом роста младенцев является показатель длины тела к возрасту Z (LAZ) с использованием критериев исследования роста детей ВОЗ (WHO, 2006).

Второстепенные цели:

Дополнение Беременности

1. Сравнить частоту недоношенности новорожденных, родившихся у матерей, рандомизированных в две группы во время беременности. ShGA определяется как <10-й центиль длины тела при рождении для стандарта гестационного возраста с использованием критериев InterGrowth 21st.
2. Сравнить заболеваемость новорожденных с малым весом для гестационного возраста (SGA), рожденных матерями, рандомизированными в две группы во время беременности. SGA определяется как менее 3-го центиля массы тела при рождении для стандарта гестационного возраста с использованием критериев InterGrowth 21st.
3. Сравнить частоту недоношенности новорожденных, родившихся у матерей, рандомизированных в две группы во время беременности. ShGA определяется как менее 3-го центиля длины тела при рождении для стандарта гестационного возраста с использованием критериев InterGrowth 21st.
4. Сравнить средние значения и распределение массы тела при рождении, длины тела при рождении и гестационного возраста (и процент <2500 г, <37 недель гестации) у младенцев, рожденных женщинами, рандомизированными в две группы во время беременности.
5. Сравнить рост в возрасте 6 и 12 месяцев (показатель LAZ, масса тела к возрасту Z (WAZ), масса тела к длине тела Z (WLZ)) младенцев, рожденных женщинами, рандомизированными в две группы во время беременности. Последующее наблюдение в течение 12 месяцев будет доступно примерно для 2/3 младенцев.
6. Сравнить состав грудного молока и объем суточного кормления у женщин, рандомизированных в две группы во время беременности.
7. Сравнить увеличение массы тела матери во время беременности среди женщин, рандомизированных в две группы во время беременности.
8. Сравнить разнообразие микробиома кишечника во время беременности среди женщин, рандомизированных для получения ежедневной сбалансированной белково-энергетической пищевой добавки с несколькими микронутриентами или контрольной группы во время беременности.

Послеродовая добавка

1. Сравнить показатели WAZ и WLZ в возрасте 6 и 12 месяцев у детей, рожденных женщинами, рандомизированными для получения ежедневной сбалансированной белково-энергетической пищевой добавки или контрольной группы в течение первых 6 месяцев после родов. Последующее наблюдение в течение 12 месяцев будет доступно примерно для 2/3 младенцев и женщин.
2. Сравнить состав грудного молока и объем суточного кормления у женщин, рандомизированных в две группы, в течение первых 6 месяцев после родов.
3. Сравнить вес и ИМТ матерей через 6 и 12 месяцев после родов среди женщин, рандомизированных в две группы в течение первых 6 месяцев после родов. Последующее наблюдение в течение 12 месяцев будет доступно примерно для 2/3 матерей.
4. Сравнить разнообразие кишечного микробиома после родов среди женщин, рандомизированных для получения ежедневной сбалансированной белково-энергетической пищевой добавки с несколькими микроэлементами или контрольной группы в послеродовой период.
5. Сравнить разнообразие микробиома кишечника у младенцев в возрасте до 6 месяцев, матери которых были рандомизированы для получения ежедневной сбалансированной белково-энергетической пищевой добавки или контрольной группы в послеродовой период.

Сочетание беременности и послеродового питания

1. Сравнить влияние комбинированного приема пищевых добавок во время беременности и послеродового периода с женщинами, получавшими только пищевые добавки во время беременности или только после родов, на показатели LAZ, WAZ и WLZ в возрасте 6 и 12 месяцев среди детей, рожденных этими матерями. Последующее наблюдение в течение 12 месяцев будет доступно примерно для 2/3 младенцев.

   План исследования для этапов 1 и 2: будет использоваться двухэтапный смешанный подход, сочетающий качественные и количественные методы сбора данных.

   Фаза 1: 11 видов продуктов будут представлены участникам теста на разовое питание для получения их отзывов о приемлемости. На этапе 1 будут собираться данные для описания общих предпочтений по типам и вариациям продуктов.

   Этап 2: 2 типа продуктов, определенных на этапе 1, будут протестированы в течение 8 недель. Каждая участвующая женщина будет пользоваться одним выбранным типом продукта в течение 8 недель. Гедонистические свойства будут оцениваться через 2 и 8 недель.

   Дополнительные качественные данные также будут собираться с помощью подробных интервью и обсуждений в фокус-группах на этапах 1 и 2.

   Условия для всех фаз Этот проект будет проводиться в исследовательском центре с хроническим отсутствием продовольственной безопасности на юге Непала (округ Сарлахи). Этот сайт является репрезентативным для региона (Южная Азия) и соответствует критериям адекватных местных условий безопасности и наличия сильного места для полевых исследований.

   Оценка популяции исследования и размера выборки. Этапы 1 и 2:

   Беременные женщины (PW): На этапе 1 будет отобрана удобная выборка из 40 PW для оценки 11 типов продуктов. На этапе 2 женщины, участвующие в испытании домашнего питания (n = 40 для каждого из двух типов продуктов, всего n = 80), дополнительно примут участие в углубленных интервью.

   Сбор данных: Этапы 1 и 2:

   Этап 1. Определение предпочтительных типов продуктов. Прямое наблюдение за разовым приемом пищи с помощью гедонистического тестирования: во время наблюдения за разовым приемом пищи каждый участник получит 1 порцию каждого продукта. Приемлемость будет оцениваться на основе шкалы Лайкерта с использованием гедонистических шкал общей симпатии, внешнего вида, запаха, вкуса и консистенции.

   Обсуждение в фокус-группе: Фокус-группы (максимум 40 женщин) будут проводиться после прямого наблюдения за разовым приемом пищи.

   Этап 2. Испытание домашнего кормления для оценки приемлемости и потребления в домашних условиях. Два типа продуктов, выбранных на Этапе 1, будут оцениваться на среднесрочную приемлемость и использование посредством 8-недельного испытания кормления. Два показателя приверженности будут оцениваться при каждой еженедельной раздаче на дом; приверженность за последние 24 часа с помощью прямого опроса и приверженность с помощью прямого подсчета саше/упаковки.

   Гедонистическое тестирование: гедонистическое тестирование проводится в возрасте 8 недель (de Graaf et al., 2005).

   Углубленные интервью: Для обоих продуктов будут проведены интервью с PW и другими членами домохозяйства, а также медицинским персоналом.

   Обсуждения в фокус-группах: Фокус-группы среди PW, получающих оба продукта, будут проведены в конце Фазы 2.

   Анализ данных, этапы 1 и 2:

   Данные о приверженности: приверженность по самоотчету будет рассчитываться как процент дней, в течение которых было сообщено о потреблении добавки, и средняя порция при потреблении, а приверженность по количеству саше будет рассчитываться как общее количество возвращенных пустых упаковок, деленное на общее количество упаковок, которые, как ожидается, будут употреблены. .

   Данные гедонистического теста: симпатия к продукту и оставшееся количество с течением времени будут суммированы по типу продукта с использованием средств для непрерывных переменных.

   Качественные данные: анализ будет продолжаться на протяжении всего сбора данных и проводиться исследовательской группой с использованием исследовательского индуктивного подхода, основанного на теории заземления и позволяющего анализировать возникающие темы (Charmaz, 2014; Ridder et al., 2014; Charmaz). , 2006). Данные будут систематически кодироваться с использованием компьютерного программного обеспечения Dedoose (Consultants, 2016) (Glesne & Peshkin, 1992).

   Фаза 3: Дизайн рандомизированного исследования. Дизайн этого исследования представляет собой рандомизированное факторное исследование 2x2 на уровне общины среди женщин, забеременевших в районе исследования в течение 9-месячного периода.

   Исследуемая популяция Исследуемая популяция для этого испытания будет включать всех женщин, которые забеременели в течение 9-месячного периода в группе Нагарпалики или Гаунпалики в округе Сарлахи, Непал. Новые беременные женщины будут выявляться с помощью системы наблюдения за беременностью.

   вмешательство

   Две стратегии вмешательства будут проверены в факторном дизайне в этом испытании; пищевые добавки во время беременности и пищевые добавки в течение первых 6 месяцев после родов. Точные формы этой добавки будут выбраны на первом и втором этапах, но ее состав будет соответствовать рекомендациям группы экспертов, созванной BMGF, по пищевым добавкам во время беременности (Экспертная консультация, 2016). Женщины в домохозяйствах, отнесенных к контрольным группам, получат стандартный пакет дородовых услуг и консультации по питанию со стороны исследовательского персонала. Во всех четырех группах будут предложены следующие дородовые и послеродовые вмешательства:

   • Женщинам будет предложено записаться на плановую дородовую помощь в местном медпункте/центре.
   • Будет предоставлен чистый родильный набор, состоящий из чистого лезвия, веревки и пластикового диска для перерезания пуповины, пластикового листа, куска мыла и тюбика с хлоргексидиновой мазью для нанесения на культю пуповины.
   • Женщин будут поощрять рожать в сертифицированных родильных домах и участвовать в государственной схеме стимулирования.
   • Дополнительные консультации по питанию, гигиене и уходу за младенцами будут предоставлены исследовательским персоналом.
   • Если женщина сообщает, что не посещает ДРП и/или не получает столбнячный анатоксин или добавки железа и фолиевой кислоты, их предоставит наш исследовательский персонал.

   Маскировка Хотя будет невозможно скрыть участников или сборщиков данных отделения от назначения лечения, мы попытаемся скрыть группы оценки рождения и роста от назначений лечения.

   Рандомизация Для данного исследования рандомизация будет проводиться на уровне домохозяйств. Это означает, что как только первая беременная женщина из данного домохозяйства будет выявлена ​​и даст согласие на участие в испытании, это домохозяйство будет отнесено либо к группе, получающей дополнительное питание, либо к группе, не получающей дополнительного питания (для беременных). Любая другая женщина или женщины из этого домохозяйства, которые впоследствии забеременеют в течение 9-месячного периода регистрации, также будут отнесены к этой группе.

   Мы предварительно создадим последовательность рандомизации, обозначающую две возможности распределения беременностей (добавка, отсутствие добавки), используя программную среду R для статистического программирования (www.r-project.org). с использованием случайно переставленных блоков размером 4, 8 и 12 для обеспечения последовательного баланса между группами в течение всего периода регистрации.

   Для рандомизации воздействия после родов (т.е. дополнение, без дополнения), будет применяться несколько измененная процедура. Здесь мы создадим две предварительно сгенерированные последовательности распределения, снова построенные из случайно переставленных блоков размером 4, 8 и 12. Эти две последовательности будут храниться в нашей базе данных и аннотированы/помечены, чтобы можно было распределить воздействие после родов, стратифицированное по воздействию во время беременности.

   Подисследования Будет проведена группа подисследований среди систематической выборки из 120 беременных женщин на группу лечения (всего 240). Эти подисследования включают оценку статуса питания матери с использованием сывороточных анализов микроэлементов и маркеров воспаления, микробиома кишечника с использованием мультиплексной ПЦР и метаболических анализов стула, состава грудного молока и рациона питания.

   Дополнительное исследование материнской крови и микробиома Цель состоит в том, чтобы изучить, будет ли пищевая добавка BP-E во время беременности и грудного вскармливания улучшать концентрацию питательных веществ в сыворотке крови матерей, снижать уровень системного воспаления у матерей и способствовать более разнообразному и нормальному кишечному микробиому у матерей. беременные и кормящие женщины.

   Методы:

   Кровь и кал будут собираться у всех 120 женщин в каждой группе в следующее время:

   • Кровь и кал у женщин на момент включения в исследование на ранних сроках беременности.
   • Стул у женщин в середине 2-го триместра.
   • Кровь и кал при посещении на поздних сроках беременности (~34 недели беременности).
   • Кровь и кал через 1-2 и 3-4 месяца после родов.
   • Стул младенцев в возрасте 1-2 и 3-4 месяцев. Анализы крови будут включать гемоглобин и полный набор питательных веществ и маркеров воспаления (будет определено позже).

   Состав грудного молока:

   Цель состоит в том, чтобы изучить, улучшит ли послеродовая пищевая добавка BP-E питательный состав грудного молока у кормящих женщин.

   Методы: Грудное молоко будет собираться дважды во время лактации, один раз между 1 и 2 месяцами и еще раз между 3 и 4 месяцами. Оцениваемые питательные вещества будут включать следующие, которые продемонстрировали реакцию на пищевые добавки в предыдущих исследованиях и/или связаны с ростом младенцы:

   • Витамин А
   • Витамин Е
   • Тиамин
   • Рибофлавин
   • Ниацин
   • Витамин В6
   • Витамин В12
   • холин
   • биотин
   • Железо
   • Медь
   • Цинк
   • Селен
   • Толстый
   • лактоза
   • Общий белок.

   Дополнительное исследование потребления пищевых продуктов Цель этого дополнительного исследования состоит в том, чтобы оценить, имеет ли место значительное отклонение от диеты в группах, принимавших добавки, по сравнению с контрольной группой. Мы будем использовать ежедневное потребление энергии и белка в качестве основных индикаторов отвлечения внимания. Количественный 24-часовой инструмент отзыва будет использоваться один раз во время беременности (в двух повторах) и один раз в послеродовом периоде (в двух экземплярах). Мы адаптируем диетические инструменты, которые ранее использовались в этой популяции, для этого дополнительного исследования (Sudo et al, 2006; Parajuli et al, 2012; Campbell et al, 2014; Henjum et al, 2015).

   Расчеты размера выборки/мощности В этих расчетах предполагается, что пищевые добавки во время беременности и в послеродовой период оказывают независимое влияние на интересующие исходы. У нас нет возможности обнаруживать конкретные эффекты взаимодействия ни на первичные, ни на вторичные результаты.

   Первичные результаты. Небольшой размер для гестационного возраста (SGA) — это основной результат, который мы использовали для расчета размера выборки. Хотя это и не является по-настоящему рандомизированным исследованием (домохозяйства будут рандомизированы), очень малая вероятность выявления более одной подходящей беременной женщины в домохозяйстве за 9-месячный период довольно низка (<3,5% «кластеров» будет иметь более 1 индивидуальный результат). Мы оценили влияние этого уровня кластеризации на размер выборки и обнаружили, что оно чрезвычайно мало по сравнению с индивидуальной рандомизацией. Таким образом, все наши оценки размера/мощности выборки основаны на индивидуальной рандомизации.

   Мы ожидаем, что в течение 9 месяцев подходящие домохозяйства в районе нашего исследования дадут приблизительно 1600 беременных женщин, младенцы которых будут осмотрены в течение 72 часов после рождения для измерения основного исхода родов.

   Таблица: Величина эффекта, поддающаяся обнаружению для основного исхода при рождении При 774 младенцах на группу, измеренная в течение 72 часов после родов.

   Мы сможем обнаружить снижение SGA на 17,5 % при мощности 80 % и снижение на 20,2 % при мощности 90 %, предполагая, что ошибка типа 1 равна 5 % (двусторонняя).

   В таблице ниже представлены обнаруживаемые относительные риски или средние различия для различных вторичных исходов с мощностью 80% и 90%.

   Таблица: Выявляемая разница во вторичных исходах (предельные сравнения) Исход Выявляемый относительный риск или разница между группами Мощность 80% Мощность 90% Вторичная ШГА (10-й центиль)a 0,778 0,745 SGA (3-й центиль)b 0,726 0,686 ШГА (3-й центиль)c 0,653 0,604 Средняя масса тела при рождении d 60,7 г 70,2 г Средняя длина тела при рождении e 3,0 мм 3,5 мм LAZ в 6 месяцев1 0,16 Z-баллов 0,18 Z-баллов WAZ в 6 месяцев2 0,17 Z-баллов 0,20 Z-баллов WLZ в 6 мес3 0,18 Z-баллов 0,21 Z-баллов Увеличение массы тела матери в Беременность4 463 г 536 г Вес матери через 6 месяцев после родов5 0,89 кг 1,03 кг

   a ShGA (10-й процентильный ожидаемый показатель составляет 30,1%). b Ожидаемый показатель SGA (3-й центиль) составляет 22,1%. c Ожидаемый показатель ШГА (3-й центиль) составляет 14,4%. d Ожидаемый средний вес при рождении составляет 2708 г (SD = 429). e Ожидаемая средняя длина тела при рождении составляет 47,6 см (SD = 2,2). 1 Ожидаемое среднее значение LAZ через 6 месяцев составляет -1,04. 2 Ожидаемый средний показатель WAZ через 6 месяцев составляет -1,63. 3 Ожидаемый средний WLZ через 6 месяцев составляет -1,23. 4 Ожидаемая средняя прибавка веса во время беременности составляет 7,55 кг (SD=3,23 кг). 5 Ожидаемый средний вес матери на 6 м PP составляет 44,07 кг (SD = 6,21). кг).

   Дополнительное исследование состава грудного молока: мы сможем обнаружить увеличение концентрации в грудном молоке на 0,5 SD с мощностью 80% для тех питательных веществ, которые были определены ранее на основе маргинальных сравнений. Концентрации некоторых из этих питательных веществ до приема добавок были оценены у кормящих женщин в Бангладеш (Hampel et al., 2017). Зарегистрированные медианы и IQR были преобразованы в средние значения и стандартные отклонения (Wan et al. 2014), а версия 14 PASS (NCSS LLC, Кейсвилл, Юта) использовалась для расчета размера выборки. Обратите внимание, что мы не сможем обнаружить взаимодействие между добавками во время беременности и кормления грудью.

   Дополнительное исследование крови и стула: у всех женщин, участвующих в дополнительном исследовании, в обеих группах будет сбор стула в каждый указанный момент времени. Существует очень мало рекомендаций по размеру выборки в исследованиях микробиома. Мы считаем, что эти анализы носят исследовательский характер и могут предоставить важную информацию о механизмах того, как пищевые добавки могут улучшить исходы родов и ранний рост младенцев.

   Дополнительное исследование потребления с пищей: мы использовали два исследования, проведенных среди взрослых на территории, в которых использовались количественные методы для оценки фактического потребления (Parajuli et al, 2012; Sudo et al, 2006). Оба предоставили оценки ежедневного потребления различных питательных веществ для взрослых женщин и были очень похожи по своим результатам. Мы использовали среднее значение их предполагаемого потребления энергии (ккал) и белка (г) и соответствующие средние стандартные ошибки для нашего расчета. Среднее потребление энергии составило 1700 ккал/день (SD=350) и 42,3 г (SD=10,4) белка. Поскольку это вспомогательное исследование предназначено для оценки отклонений в питании из-за добавки, мы использовали минимально обнаруживаемую разницу в -12% для энергии и белка в качестве индикатора отклонения в питании. Учитывая эти параметры, 120 человек в группе обеспечат более 90% мощности для потребления энергии и примерно 85% мощности для потребления белка.

   Анализ данных, фаза 3: более подробная информация будет доступна в документе «План статистического анализа», который будет размещен на этом сайте.

   Анализ данных будет проходить в два этапа: этап разведочного анализа данных, за которым следует этап подтверждающего анализа, и основное внимание будет уделено конкретным целям этого проекта. Исследовательский этап будет включать окончательную очистку и редактирование данных, а также изучение распределений всех переменных и применение соответствующих преобразований. Мы заполним диаграмму CONSORT. Затем будут проведены сравнения между четырьмя лечебными группами по целому ряду переменных на уровне домохозяйств и на индивидуальном уровне для оценки их сопоставимости. Все приемлемые исходы родов будут ограничены результатами, измеренными в течение 72 часов после родов.

   Беременность Первичная цель вмешательства: Анализ данных будет направлен на лечение. Доля детей, рожденных с SGA (10-й процентиль), будет сравниваться в двух группах лечения с использованием обобщенных оценочных уравнений (GEE). Размер эффекта будет оцениваться как пропорциональное изменение в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой. Вокруг этой оценки размера эффекта будет рассчитан 95% доверительный интервал, учитывающий корреляцию внутри домохозяйств. Вторичная постфактум стратификация по уровню соблюдения режима приема пищевых добавок будет проводиться в группе активного лечения, и доля SGA будет сравниваться между группами. Эффект доза-реакция будет оцениваться методами линейной регрессии.

   Второстепенные цели 1, 2 и 3. Анализ, аналогичный анализу основной цели, будет проведен для результатов ShGA (10-й процентиль), SGA (3-й процентиль) и ShGA (3-й процентиль).

   Вторичная цель 4: Средний вес при рождении и распределение веса при рождении будут сравниваться по группам лечения (добавка во время беременности или ее отсутствие). Средние значения и пропорции ниже 2500 грамм будут сравниваться с использованием GEE. Также будет проведено сравнение полного распределения массы тела при рождении между группами лечения, поскольку предыдущие исследования в этой области исследования показали, что эффекты лечения могут варьироваться в зависимости от местоположения в распределении массы тела при рождении. (Кац и др., 2006; Доминичи и др., 2006). Будет проведен аналогичный анализ длины тела при рождении. Аналогичный анализ будет проведен для среднего и распределения гестационного возраста и доли недоношенных (<37 недель беременности).

   Вторичная цель 5: Среднее соотношение длины тела к возрасту, массы тела к возрасту, массы тела к длине тела и пропорции (<-2 Z-показателей) в возрасте 6 месяцев будут сравниваться в группах лечения с использованием GEE.

   Вторичная цель 6: Питательный состав грудного молока, собранного в 2 временных точках в течение первых 6 месяцев после родов, будет сравниваться по экспериментальным группам. Будет использоваться аналогичный анализ, предложенный для непрерывных антропометрических результатов.

   Послеродовое вмешательство Основная цель: Анализ данных будет направлен на лечение. Средний балл LAZ среди младенцев в возрасте 6 месяцев будет сравниваться в двух группах лечения с использованием GEE. Размер эффекта будет оцениваться как пропорциональное изменение в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой. Вокруг этой оценки размера эффекта будет рассчитан 95% доверительный интервал, учитывающий корреляцию внутри кластеров. Вторичная постфактум стратификация по уровню соблюдения режима приема добавок в период лактации будет проведена в группе активного лечения, и средний балл LAZ будет сравниваться между группами. Эффект доза-реакция будет оцениваться методами линейной регрессии.

   Второстепенная цель 1: анализ, аналогичный анализу основной цели, будет проведен для итоговых показателей WAZ и WLZ.

   Вторичная цель 2: Питательный состав грудного молока, собранного в 2 временных точках в течение первых 6 месяцев после родов, будет сравниваться по экспериментальным группам. Будет использоваться аналогичный анализ, предложенный для непрерывных антропометрических результатов.

   Вторичная цель 3: Вес (и ИМТ) матерей через 6 месяцев после родов будет сравниваться по группам лечения с использованием GEE. Размер эффекта будет оцениваться как пропорциональное изменение в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой. Вокруг этой оценки размера эффекта будет рассчитан 95% доверительный интервал, учитывающий корреляцию внутри кластеров. Вторичная последующая стратификация по уровню соблюдения режима приема пищевых добавок в период лактации будет проведена в группе активного лечения, а средний вес и ИМТ будут сравниваться между группами. Эффект доза-реакция будет оцениваться методами линейной регрессии.

   Сочетание беременности и послеродового питания

   Второстепенная цель 1: Совместное влияние приема добавок во время беременности и после родов на показатели LAZ, WAZ и WLZ в возрасте 6 и 12 месяцев будет оцениваться двумя способами. Сначала будет проведен стратифицированный анализ, сравнивающий среднее значение и 95% ДИ по Z-показателям среди контрольной группы в оба периода только с беременностью, только после родов, а также во время беременности и после родов. Для тестирования значимости мы выбрали следующие 3 сравнения, чтобы применить тесты значимости:

   • Контроль в оба периода по сравнению с только послеродовым периодом.
   • Только беременность или только послеродовой период.
   • Только послеродовой период по сравнению с беременностью и послеродовым периодом. Второй подход будет заключаться в моделировании эффектов групп лечения с использованием моделей линейной регрессии, которые включают в себя член взаимодействия для комбинированной группы лечения. Будет использован тест на взаимодействие, но мы в первую очередь будем полагаться на интерпретацию размера эффекта взаимодействия по отношению к изменениям эффектов добавок в зависимости от периода.

   Будет проведен ряд дополнительных анализов для изучения согласованности основных эффектов этих вмешательств.

   Этические соображения Проект был одобрен Институциональными наблюдательными советами (IRB) Университета Джорджа Вашингтона, Школой общественного здравоохранения Блумберга имени Джона Хопкинса и Непальским советом по исследованиям в области здравоохранения. IRB в Гарвардской школе Т.Х. Школа общественного здравоохранения Чана обратилась к IRB в Университете Джорджа Вашингтона.

   Сообщения о нежелательных явлениях Серьезные нежелательные явления: Серьезные нежелательные явления (СНЯ) в соответствии с рекомендациями GCP включают смерть, опасную для жизни реакцию на добавку или другую исследовательскую процедуру, госпитализацию, значительную или стойкую инвалидность или нарушение или врожденную аномалию/врожденный порок.

   Другие неблагоприятные события: к ним относятся любое неблагоприятное медицинское событие, которое происходит у участника, любые неблагоприятные признаки или симптомы заболевания, временно связанные с предоставлением добавки, или любая вредная и непреднамеренная реакция на добавку. Ожидаемые нежелательные явления включают признаки/симптомы аллергической реакции на добавку, преэклампсию, инфекцию во время беременности, гестационный диабет. Непредвиденные нежелательные явления бывают неожиданными по характеру, тяжести и частоте. Примером может служить макросомия новорожденных (масса тела > 97 центилей в соответствии со стандартами InterGrowth21).

   Обо всех нежелательных явлениях будет сообщено назначенному местному исследователю для рассмотрения в течение 48 часов. Если существует вероятность того, что событие связано с исследованием, отчет будет передан независимому сотруднику службы безопасности в течение 24 часов с момента его получения исследователем. Сотрудник по технике безопасности рассмотрит файл и примет решение относительно принадлежности к исследовательским процедурам или вмешательству. Если ответственный за безопасность считает неблагоприятное событие незначительным по серьезности, оно будет зарегистрировано, и краткий отчет о таких событиях будет сообщен DSMB на их следующем совещании. Если тяжесть нежелательного явления оценивается офицером по технике безопасности как умеренная или тяжелая, он/она укажет главному исследователю, что о нем следует немедленно сообщить в DSMB и компетентным IRB. Затем PI направит все материалы вместе с резюме офицера по технике безопасности в DSMB и IRB.