Nivolumab dans les tumeurs germinales métastatiques récidivantes ou réfractaires au platine
Essai de preuve de concept multi-institutionnel de phase II à un seul bras de Nivolumab dans le traitement de patients atteints de tumeurs germinales métastatiques récurrentes ou réfractaires au platine
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Pour les patients atteints de GCT testiculaire, il n'y a pas de consensus sur le traitement le plus efficace pour les hommes qui rechutent après une chimiothérapie de première intention pour une maladie avancée, entre la chimiothérapie conventionnelle de sauvetage à base de cisplatine et la chimiothérapie à haute dose (HDCT) avec sauvetage autologue de cellules souches hématopoïétiques (ASCT). Un nombre important de patients atteints de GCT testiculaire métastatique récurrente peuvent encore être guéris avec une chimiothérapie de sauvetage, mais la survie à long terme devient négligeable pour la maladie réfractaire au cisplatine ou pour les patients au-delà de la deuxième rechute. La HDCT avec ASCT doit être envisagée chez les patients présentant une maladie métastatique récurrente, au moins au-delà de la deuxième rechute, bien que son impact thérapeutique n'ait pas encore été prouvé dans des essais contrôlés randomisés. En revanche, les patients atteints de GCT métastatique réfractaire au platine et ceux atteints de GCT médiastinale primaire non séminomateuse récurrente (PMNSGCT) sont rarement guéris par une chimiothérapie de sauvetage à dose conventionnelle.
L'immunothérapie avec des anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 a démontré une activité clinique dans de multiples tumeurs malignes, avec des rémissions durables et des survivants à long terme chez les patients atteints de mélanome malin métastatique, de cancer du poumon non à petites cellules et de cancer du rein, et sont à l'étude dans plusieurs autres types de tumeurs. Dans GCT, une étude récente a identifié l'expression de PD-L1 dans 73 % de tous les séminomes et dans 64 % de tous les non-séminomes. Les patients avec une faible expression de PD-L1 avaient une survie sans progression (PFS) et une SG significativement meilleures par rapport aux patients avec une expression élevée de PD-L1. L'expression fréquente de PD-L1 dans le GCT testiculaire suggère que ces patients pourraient bénéficier d'un traitement par inhibiteur de point de contrôle avec des anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Jusqu'à présent, il n'y a que des rapports de cas de neuf patients atteints de GCT traités avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire. Un patient, initialement diagnostiqué avec un mélanome métastatique mais reclassé par la suite comme GCT non séminomateux, a été traité avec une dose unique de nivolumab et a présenté une résolution clinique de la lymphadénopathie, une diminution des marqueurs tumoraux sériques et une réduction de 47 % de la charge tumorale selon les critères de réponse immunitaire . Un autre rapport inclut sept patients traités avec des inhibiteurs de point de contrôle (nivolumab ou pembrolizumab) dans le cadre d'une tentative de traitement hors AMM pour une GCT hautement prétraitée. Quatre patients sont décédés peu de temps après le début du traitement en raison de la progression tumorale, les trois autres patients ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois et une réponse tumorale à long terme a été obtenue chez deux des trois, tous deux avec des tumeurs très positives pour la coloration PD-L1. Un autre rapport de cas a été publié sur un homme avec un GCT non séminomateux à faible risque qui a eu une progression de la maladie après HDTC/ASCT et a eu une réponse durable à l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
Récemment, un essai de phase II à un seul bras sur le pembrolizumab chez des patients atteints d'une GCT réfractaire au platine incurable a été présenté lors de la réunion annuelle de l'ASCO en 2017. Il s'agissait du premier essai rapporté évaluant les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans la GCT, recrutant 12 patients de sexe masculin âgés de ≥ 18 ans atteints de GCT métastatique ayant progressé après une chimiothérapie de première ligne à base de cisplatine et après au moins 1 régime de sauvetage (CDCT ou HDCT). Tous les patients n'avaient pas de séminome, le siège de la tumeur primaire était le testicule chez 11 patients et le médiastin chez 1 patient. 5 patients ont eu une rechute tardive (> 2 ans) et 6 patients avaient déjà reçu une HDCT. Aucune réponse partielle ou complète n'a été observée, 2 patients ont atteint une stabilité radiographique pendant 12 et 9 semaines, mais avec une augmentation continue de l'AFP, ce qui suggère que le pembrolizumab n'a aucune activité cliniquement significative dans les TCG réfractaires.
Ainsi, avec des données limitées et contradictoires, d'autres études avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire chez les patients atteints de GCT métastatique récurrente sont nécessaires.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Loures, Le Portugal, 2674-514
- Hospital Beatriz Ângelo
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé signé
- Homme ou femme, âgé de 18 ans
- GCT métastatique, séminome ou non séminome, précédemment traité avec une chimiothérapie standard doublet ou triplet contenant du cisplatine pour une maladie métastatique dans : a) une deuxième rechute ou une rechute de GCT primaire testiculaire, rétropéritonéale ou ovarienne ; b) première rechute ou rechute du PMNSGCT ; c) GCT réfractaire primaire (défini comme une progression dans les 8 semaines suivant la fin de la chimiothérapie de première ligne pour GCT avancé) ; ou d) "rechute tardive" (> 2 ans après une chimiothérapie contenant du cisplatine pour GCT métastatique) qui ne se prête pas à une résection chirurgicale.
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 2.
- Preuve d'une maladie récurrente par imagerie (CT ou IRM) ou augmentation des marqueurs tumoraux (αFP ou HCG). REMARQUE : Si un marqueur tumoral en hausse est le seul signe d'une maladie évolutive, au moins 2 valeurs croissantes consécutives à au moins une semaine d'intervalle sont nécessaires et les autres causes d'augmentation des taux sériques de ces marqueurs doivent être exclues (réaction croisée avec l'hormone lutéinisante (LH) (qui peut être testé si nécessaire par la suppression de la testostérone de LH), une maladie du foie, l'utilisation de marijuana ou une deuxième tumeur primaire)
- A reçu une thérapie combinée initiale à base de cisplatine, telle que BEP, EP, VIP ou des schémas similaires ET, pour la GCT testiculaire ou ovarienne primaire, progression après au moins un schéma de chimiothérapie de « sauvetage » (tel que TIP, VeIP, VIP ou chimiothérapie à haute dose avec ASCT).
- "L'échec" d'un traitement antérieur est défini comme : une augmentation > 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles au cours d'un traitement antérieur qui ne se prête pas à une résection chirurgicale ; la présence de nouvelles lésions tumorales qui ne se prêtent pas à une résection chirurgicale ; une augmentation de l'αFP ou de l'HCG (deux déterminations distinctes à au moins une semaine d'intervalle sont nécessaires si l'augmentation des marqueurs tumoraux est le seul signe d'échec du traitement) chez les patients atteints d'une maladie métastatique. REMARQUE : Les patients présentant un « tératome » en croissance clinique (marqueurs tumoraux normaux ou en déclin et progression radiographique) doivent être envisagés pour une intervention chirurgicale.
- Utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
- Maladie mesurable selon RECIST v1.1 obtenue par imagerie dans les 28 jours précédant l'enregistrement.
- Les marqueurs tumoraux croissants associés à la maladie non mesurables mais évaluables (αFP et HCG) peuvent être éligibles, après examen par deux PI.
Critère d'exclusion:
- Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
- Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux composants du médicament à l'étude.
- Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du patient à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
- Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée.
- Les participants atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
- Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
- Diagnostic d'immunodéficience ou traitement en cours par corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
- Antécédents connus de tuberculose active, de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite B active (c.-à-d. HBsAg réactif) ou Hépatite C (c.-à-d. L'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
- Traitement avec un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. REMARQUE : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (c.-à-d. Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
- Traitement par chimiothérapie, thérapie ciblée par petites molécules ou radiothérapie dans les 3 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou sans récupération (c. ≤ Grade 1) des EI de ces agents précédemment administrés. Les patients atteints d'alopécie et de neuropathie ≤ Grade 2 font exception à ce critère et sont éligibles pour l'étude.
- Les patients ayant récemment subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 14 jours précédant le début du traitement doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention.
- Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
- Métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse, autres que les métastases cérébrales précédemment traitées qui sont stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai) et doivent être soit sans corticostéroïdes ou à dose stable ou diminuée ≤ 10 mg par jour de prednisone (ou équivalent).
- Présence d'une pneumopathie interstitielle ou antécédent de pneumonie nécessitant un traitement par corticoïdes.
- Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: essai à un seul bras de Nivolumab
Essai multi-institutionnel de phase II à un seul bras avec la conception optimale en deux étapes de Simon, pour évaluer le bénéfice clinique de la monothérapie par Nivolumab chez les patients atteints de GCT métastatique récidivant au platine ou réfractaire au platine.
Aucune randomisation ou mise en aveugle n'est impliquée.
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Nivolumab 240 mg, IV
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de bénéfice clinique (CBR, %)
Délai: 3 mois
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nombre de patients avec des réponses confirmées de a. réponses complètes (RC), disparition de tous les signes imagiologiques de la maladie ET normalisation des marqueurs tumoraux GCT (αFP et HCG), ou b. réponses partielles (PR) et maladies stables (SD) depuis au moins 3 mois, avec des marqueurs tumoraux GCT stables, en déclin ou normalisés (αFP et HCG), divisés par le nombre total de patients évaluables.
L'état de la réponse tumorale sera évalué à l'aide de RECIST 1.1.
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3 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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RC + RP marqueur négatif (%)
Délai: 3 mois
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nombre de patients avec des réponses confirmées de a. réponses complètes (RC), disparition de tous les signes imagiologiques de la maladie ET normalisation des marqueurs tumoraux GCT (αFP et HCG), ou b. réponses partielles (PR) et maladies stables (SD) depuis au moins 3 mois, avec des marqueurs tumoraux GCT stables, en déclin ou normalisés (αFP et HCG), divisés par le nombre total de patients évaluables.
L'état de la réponse tumorale sera évalué à l'aide de RECIST 1.1.
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3 mois
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CR + PR avec des marqueurs tumoraux stables ou en déclin (αFP et HCG)
Délai: 3 mois
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nombre de patients avec des réponses confirmées de a. réponses complètes (RC), disparition de tous les signes imagiologiques de la maladie ET normalisation des marqueurs tumoraux GCT (αFP et HCG), ou b. réponses partielles (PR) et maladies stables (SD) depuis au moins 3 mois, avec des marqueurs tumoraux GCT stables, en déclin ou normalisés (αFP et HCG), divisés par le nombre total de patients évaluables.
L'état de la réponse tumorale sera évalué à l'aide de RECIST 1.1.
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3 mois
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Délai de réponse
Délai: 6 mois
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Temps médian (mesuré en mois) pour obtenir une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable avec des marqueurs tumoraux GCT stables, en déclin ou normalisés (αFP et HCG)
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6 mois
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Durée de la réponse clinique
Délai: 24mois
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Temps médian (mesuré en mois) depuis une réponse complète ou partielle ou une maladie stable avec des marqueurs tumoraux GCT stables, en déclin ou normalisés (αFP et HCG) jusqu'à la progression
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24mois
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Survie sans progression (PFS)
Délai: 24mois
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Temps de survie médian (mesuré en mois) depuis la première administration du médicament expérimental jusqu'à la progression de la maladie en utilisant RECIST 1.1.
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24mois
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Survie globale (OS)
Délai: 24mois
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Temps de survie médian (mesuré en mois) depuis la première administration du médicament expérimental jusqu'au décès.
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24mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- HBA_001
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- CIF
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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