Test de l'ajout d'un médicament anticancéreux, le berzosertib (M6620, VX-970), aux traitements habituels (carboplatine et gemcitabine) et au pembrolizumab pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules épidermoïde avancé

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un CBNPC histologiquement confirmé avec une histologie à prédominance épidermoïde, stade IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8e édition)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1
• Les patients doivent disposer de tissu tumoral au moment de l'inscription ou être disposés à subir une biopsie pour des études de biomarqueurs intégrées
• Les patients ayant des antécédents de chimiothérapie systémique à base de platine administrée en tant que traitement néoadjuvant, adjuvant ou de consolidation pour le NSCLC de stade précoce ou loco-régional avancé sont éligibles, si le traitement est terminé un an avant le début du traitement. Les patients ne doivent pas avoir eu de chimiothérapie ou d'immunothérapie systémique antérieure pour une maladie métastatique
• Les patients ayant déjà reçu une immunothérapie en tant que thérapie néoadjuvante, adjuvante ou de consolidation pour une maladie à un stade précoce ou loco-régional avancé sont éligibles, si le traitement est terminé un an avant le début du traitement
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky > 60 %)
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de ces associations de médicaments chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles > limite inférieure de la normale (LLN)
• Plaquettes > LLN
• Bilirubine totale =< limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< LSN institutionnelle OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 à moins qu'il n'existe des données prouvant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73 m^2
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils suivent un traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois, à condition qu'il n'y ait pas d'interaction médicamenteuse attendue
• Les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles si la charge virale du VHB est indétectable sous traitement suppressif (si indiqué), à condition qu'il n'y ait pas d'interaction médicamenteuse attendue
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles s'ils ont été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils sont cliniquement stables, c'est-à-dire sous des doses stables de traitement anticonvulsivant et/ou des doses stables de corticoïdes qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Les patientes doivent être disposées à se conformer aux exigences en matière de contraception : les effets des agents de cette étude (ou d'agents similaires) sur le fœtus humain en développement sont soit inconnus, soit connus pour être tératogènes, embryotoxiques et fœtotoxiques chez la souris et le lapin. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'administration du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'éviter de donner du sperme pendant la période d'étude et d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'administration du traitement.
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite qui ont un représentant légal et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints d'une maladie intercurrente grave ou d'une comorbidité ne sont pas éligibles
• Les patients présentant des contre-indications à l'immunothérapie (par exemple, une greffe d'organe solide ou une maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur dans les 2 ans suivant l'inscription) ne sont pas éligibles
• Les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie systémique pour une maladie métastatique ne sont pas éligibles
• Les patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ne sont pas éligibles
• Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au berzosertib (M6620, VX-970), au pembrolizumab, à la gemcitabine, au carboplatine ou à d'autres agents utilisés dans l'étude ne sont pas éligibles
• Les patients souffrant de dépression médullaire sévère ou de saignements importants ne sont pas éligibles
• Les patients souffrant de maladies psychiatriques / de situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ne sont pas éligibles
• Le berzosertib (M6620, VX-970) est principalement métabolisé par le CYP3A4 ; par conséquent, l'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de la protéase du VHC et du VIH, néfazodone, posaconazole, télithromycine, voriconazole) ou des inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) doivent être évités. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents de cette étude peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs potentiels. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les agents de l'étude berzosertib (M6620, VX-970), pembrolizumab, gemcitabine , ou carboplatine
• Le berzosertib (M6620, VX-970) doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des signes cliniques d'anomalies germinales dans leur voie de réparation des dommages causés par l'acide désoxyribonucléique (ADN) (par exemple, les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni ou d'ataxie télangiectasie) en raison d'une augmentation possible dans la toxicité des agents endommageant l'ADN lorsqu'ils sont associés au berzosertib (M6620, VX-970)
• Les patients ne doivent pas avoir reçu ou être programmés pour recevoir une radiothérapie dans les 7 jours ou moins suivant l'administration de la gemcitabine
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de pembrolizumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de greffe allogénique de cellules souches
• Les patients ne doivent pas avoir d'infections actives non contrôlées ou avoir récemment reçu des vaccinations actives