Prueba de la adición de un fármaco contra el cáncer, berzosertib (M6620, VX-970), a los tratamientos habituales (carboplatino y gemcitabina) y a pembrolizumab para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas de células escamosas avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener NSCLC histológicamente confirmado de histología predominantemente de células escamosas, estadio IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8.ª edición)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, tal como se define en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• Los pacientes deben tener tejido tumoral disponible en el momento de la inscripción o estar dispuestos a someterse a una biopsia para estudios de biomarcadores integrados.
• Los pacientes con antecedentes de quimioterapia sistémica previa basada en platino administrada como terapia neoadyuvante, adyuvante o de consolidación para NSCLC en etapa temprana o locorregionalmente avanzado son elegibles, si la terapia se completó un año antes del inicio del tratamiento. Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia sistémica o inmunoterapia previa para la enfermedad metastásica.
• Los pacientes con inmunoterapia previa administrada como terapia neoadyuvante, adyuvante o de consolidación para la enfermedad en etapa temprana o locorregionalmente avanzada son elegibles, si el tratamiento se completó un año antes del inicio del tratamiento.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1 (Karnofsky > 60 %)
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de estas combinaciones de medicamentos en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos > límite inferior de la normalidad (LLN)
• Plaquetas > LLN
• Bilirrubina total =< límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m ^ 2
• Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses, siempre que no se espere una interacción farmacológica.
• Los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles si la carga viral del VHB es indetectable con la terapia de supresión (si está indicada), siempre que no se espere una interacción farmacológica.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles si han sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si están clínicamente estables, es decir, con dosis estables de terapia anticonvulsivante y/o dosis estables de corticosteroides que no superen los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Los pacientes deben estar dispuestos a cumplir con los requisitos de control de la natalidad: Los efectos de los agentes en este estudio (o agentes similares) en el feto humano en desarrollo son desconocidos o se sabe que son teratogénicos, embriotóxicos y fetotóxicos en ratones y conejos. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la administración del tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar evitar la donación de esperma durante el período del estudio y usar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la administración del tratamiento.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado y/o un familiar disponible.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con enfermedades intercurrentes graves o comorbilidad no son elegibles
• Los pacientes con contraindicaciones para la inmunoterapia (p. ej., trasplante de órgano sólido o enfermedad autoinmune activa que requiera terapia inmunosupresora dentro de los 2 años posteriores a la inscripción) no son elegibles
• Los pacientes con quimioterapia sistémica previa para la enfermedad metastásica no son elegibles
• Los pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a berzosertib (M6620, VX-970), pembrolizumab, gemcitabina, carboplatino u otros agentes utilizados en el estudio no son elegibles.
• Los pacientes con depresión severa de la médula ósea o sangrado significativo no son elegibles
• Los pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio no son elegibles
• Berzosertib (M6620, VX-970) se metaboliza principalmente por CYP3A4; por lo tanto, la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. claritromicina, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VHC y del VIH, nefazodona, posaconazol, telitromicina, voriconazol) o inductores potentes de CYP3A4 (p. carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan). Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes en este estudio pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los agentes del estudio berzosertib (M6620, VX-970), pembrolizumab, gemcitabina o carboplatino
• Berzosertib (M6620, VX-970) debe usarse con precaución en pacientes con evidencia clínica de defectos en la línea germinal en la vía de reparación del daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) (por ejemplo, pacientes con síndrome de Li-Fraumeni o ataxia telangiectasia) debido a un posible aumento en la toxicidad de los agentes que dañan el ADN cuando se combinan con berzosertib (M6620, VX-970)
• Los pacientes no deben haber recibido o estar programados para recibir radioterapia dentro de los 7 días o menos desde la administración de gemcitabina
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de pembrolizumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente
• Los pacientes no deben haber recibido un alotrasplante de células madre
• Los pacientes no deben tener infecciones activas, no controladas o haber recibido vacunas activas recientemente.