Тестирование добавления противоракового препарата берзосертиба (M6620, VX-970) к обычным методам лечения (карбоплатин и гемцитабин) и к пембролизумабу для пациентов с запущенным плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный НМРЛ с преимущественно плоскоклеточным гистологическим строением, стадия IV (Американский объединенный комитет по раку [AJCC], 8-е издание)
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• Пациенты должны иметь опухолевую ткань на момент регистрации или быть готовы пройти биопсию для интегрированных исследований биомаркеров.
• Пациенты с предшествующей системной химиотерапией на основе платины, проводимой в качестве неоадъювантной, адъювантной или консолидирующей терапии ранней стадии или местно-регионарно распространенного НМРЛ, имеют право на участие, если терапия завершена за один год до начала лечения. Пациенты не должны ранее проходить системную химиотерапию или иммунотерапию по поводу метастатического заболевания.
• Пациенты с предшествующей иммунотерапией, проводимой в качестве неоадъювантной, адъювантной или консолидирующей терапии на ранней стадии или местно-регионарно распространенном заболевании, имеют право на участие, если лечение завершено за один год до начала лечения.
• Пациенты должны иметь функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (по Карновскому > 60%).
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании этих комбинаций препаратов у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов > нижней границы нормы (LLN)
• Тромбоциты > ННЛ
• Общий билирубин = < установленной верхней границы нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения
• Креатинин = < ВГН в учреждениях ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 м^2, если нет данных, поддерживающих безопасное использование при более низких значениях функции почек, не ниже 30 мл/мин/1,73. м^2
• Пациенты с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют право на участие, если они проходят эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, при условии отсутствия ожидаемого лекарственного взаимодействия.
• Пациенты с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (ВГВ) имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГВ не определяется при супрессивной терапии (при наличии показаний), при условии отсутствия ожидаемого лекарственного взаимодействия.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе имеют право на участие, если они прошли курс лечения и вылечились. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они клинически стабильны, то есть получают стабильные дозы противосудорожной терапии и/или стабильные дозы кортикостероидов, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Пациенты должны быть готовы соблюдать требования контроля над рождаемостью: влияние агентов в этом исследовании (или аналогичных агентов) на развивающийся человеческий плод либо неизвестно, либо известно, что они тератогенны, эмбриотоксичны и фетотоксичны для мышей и кроликов. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения курса лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться избегать донорства спермы в течение периода исследования и использовать адекватную контрацепцию до исследования, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после его завершения.
• Пациенты должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты с тяжелым интеркуррентным заболеванием или сопутствующей патологией не подходят.
• Пациенты с противопоказаниями к иммунотерапии (например, трансплантация паренхиматозных органов или активное аутоиммунное заболевание, требующее иммунодепрессивной терапии в течение 2 лет после включения) не подходят.
• Пациенты с предшествующей системной химиотерапией по поводу метастатического заболевания не подходят.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты, не имеют права
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе на соединения, сходные по химическому или биологическому составу с берзосертибом (M6620, VX-970), пембролизумабом, гемцитабином, карбоплатином или другими агентами, использовавшимися в исследовании, не подходят.
• Пациенты с тяжелой депрессией костного мозга или значительным кровотечением не подходят.
• Пациенты с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не имеют права.
• Берзосертиб (M6620, VX-970) в основном метаболизируется CYP3A4; поэтому одновременный прием с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, ингибиторы протеазы ВГС и ВИЧ, нефазодон, позаконазол, телитромицин, вориконазол) или сильные индукторы CYP3A4 (например, следует избегать применения карбамазепина, рифампина, фенобарбитала, фенитоина, зверобоя. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что агенты в этом исследовании могут иметь потенциал для тератогенных или абортивных эффектов. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает исследуемые препараты берзосертиб (M6620, VX-970), пембролизумаб, гемцитабин. или карбоплатин
• Берзосертиб (M6620, VX-970) следует применять с осторожностью у пациентов с клиническими признаками дефектов зародышевой линии пути репарации повреждений дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (например, у пациентов с синдромом Ли-Фраумени или атаксией-телеангиэктазией) из-за возможного увеличения в токсичности агентов, повреждающих ДНК, в сочетании с берзосертибом (M6620, VX-970)
• Пациенты не должны получать или планировать лучевую терапию в течение 7 дней или менее после введения гемцитабина.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы пембролизумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
• Пациенты не должны подвергаться аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• У пациентов не должно быть активных, неконтролируемых инфекций или недавно полученных активных прививок.