Testen des Zusatzes eines Krebsmedikaments, Berzosertib (M6620, VX-970), zu den üblichen Behandlungen (Carboplatin und Gemcitabin) und zu Pembrolizumab für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes NSCLC mit überwiegend Plattenepithel-Histologie im Stadium IV haben (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. Ausgabe)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 definiert
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme über Tumorgewebe verfügen oder bereit sein, sich einer Biopsie für integrierte Biomarkerstudien zu unterziehen
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer platinbasierten systemischen Chemotherapie, die als neoadjuvante, adjuvante oder Konsolidierungstherapie für NSCLC im Frühstadium oder lokoregional fortgeschrittenem NSCLC gegeben wurde, sind geeignet, wenn die Therapie ein Jahr vor Beginn der Behandlung abgeschlossen wurde. Die Patienten dürfen keine vorherige systemische Chemotherapie oder Immuntherapie gegen Metastasen erhalten haben
• Patienten mit vorheriger Immuntherapie, die als neoadjuvante, adjuvante oder Konsolidierungstherapie für Erkrankungen im Frühstadium oder lokoregional fortgeschrittenen Stadium verabreicht wurde, sind geeignet, wenn die Behandlung ein Jahr vor Beginn der Behandlung abgeschlossen wurde
• Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 (Karnofsky > 60 %) haben
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung dieser Arzneimittelkombinationen bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen jedoch für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl > untere Grenze des Normalwerts (LLN)
• Blutplättchen > LLN
• Gesamtbilirubin =< institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin =< institutionelle ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2
• Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind geeignet, wenn sie innerhalb von 6 Monaten eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast erhalten, vorausgesetzt, dass keine Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln zu erwarten sind
• Patienten mit Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion sind geeignet, wenn die HBV-Viruslast unter einer Suppressionstherapie (falls angezeigt) nicht nachweisbar ist, vorausgesetzt, dass keine Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten ist
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte sind förderfähig, wenn sie behandelt und geheilt wurden. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie klinisch stabil sind, d. h. unter stabilen Dosen einer Antikonvulsiva-Therapie und/oder stabilen Dosen von Kortikosteroiden, die 10 mg/Tag Prednison oder einem gleichwertigen Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Die Patienten müssen bereit sein, die Vorschriften zur Empfängnisverhütung einzuhalten: Die Wirkungen der Wirkstoffe in dieser Studie (oder ähnlicher Wirkstoffe) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind entweder unbekannt oder bei Mäusen und Kaninchen als teratogen, embryotoxisch und fetotoxisch bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder in dieses Protokoll aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, während des Studienzeitraums auf Samenspenden zu verzichten und vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch urteilsunfähige Teilnehmer, die über einen gesetzlichen Vertreter und/oder Familienangehörigen verfügen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit schwerer interkurrenter Erkrankung oder Komorbidität sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Kontraindikationen für eine Immuntherapie (z. B. Transplantation eines soliden Organs oder aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie innerhalb von 2 Jahren nach Einschreibung erfordert) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit vorheriger systemischer Chemotherapie gegen Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die andere Prüfsubstanzen erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Berzosertib (M6620, VX-970), Pembrolizumab, Gemcitabin, Carboplatin oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit schwerer Knochenmarkdepression oder signifikanten Blutungen sind nicht geeignet
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Berzosertib (M6620, VX-970) wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; daher ist die gleichzeitige Verabreichung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, HCV- und HIV-Protease-Inhibitoren, Nefazodon, Posaconazol, Telithromycin, Voriconazol) oder starke Induktoren von CYP3A4 (z. Carbamazepin, Rifampin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) sollten vermieden werden. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Wirkstoffe in dieser Studie das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben können. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit den Studienwirkstoffen Berzosertib (M6620, VX-970), Pembrolizumab, Gemcitabin behandelt wird , oder Carboplatin
• Berzosertib (M6620, VX-970) sollte bei Patienten mit klinischen Anzeichen von Keimbahndefekten in ihrem Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Schadensreparaturweg (z. B. Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom oder Ataxia telangiectasia) aufgrund eines möglichen Anstiegs mit Vorsicht angewendet werden in der Toxizität von DNA-schädigenden Mitteln in Kombination mit Berzosertib (M6620, VX-970)
• Die Patienten dürfen innerhalb von 7 Tagen oder weniger nach der Gemcitabin-Verabreichung keine Strahlentherapie erhalten haben oder für eine solche geplant sein
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Pembrolizumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids
• Die Patienten dürfen keine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben
• Die Patienten dürfen keine aktiven, unkontrollierten Infektionen haben oder kürzlich aktive Impfungen erhalten haben