Testen van de toevoeging van een geneesmiddel tegen kanker, Berzosertib (M6620, VX-970), aan de gebruikelijke behandelingen (carboplatine en gemcitabine) en aan pembrolizumab voor patiënten met gevorderde plaveiselcel niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd NSCLC hebben van overwegend plaveiselcelhistologie, stadium IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8e editie)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Patiënten moeten beschikken over tumorweefsel op het moment van inschrijving, of bereid zijn een biopsie te ondergaan voor geïntegreerde biomarkeronderzoeken
• Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere op platina gebaseerde systemische chemotherapie gegeven als neoadjuvante, adjuvante of consolidatietherapie voor NSCLC in een vroeg stadium of locoregionaal gevorderd NSCLC komen in aanmerking, als de therapie één jaar vóór aanvang van de behandeling is voltooid. Patiënten mogen geen eerdere systemische chemotherapie of immunotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gehad
• Patiënten met eerdere immunotherapie gegeven als neoadjuvante, adjuvante of consolidatietherapie voor een vroeg stadium of locoregionaal gevorderde ziekte komen in aanmerking, als de behandeling één jaar voor aanvang van de behandeling is voltooid
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0-1 (Karnofsky > 60%)
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van deze geneesmiddelcombinaties bij patiënten < 18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen > ondergrens van normaal (LLN)
• Bloedplaatjes > LLN
• Totaal bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Creatinine =< institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 tenzij er gegevens zijn die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m^2
• Patiënten met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen in aanmerking als ze binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale lading, op voorwaarde dat er geen geneesmiddelinteractie wordt verwacht
• Patiënten met bewijs van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie komen in aanmerking als de HBV-virale belasting niet detecteerbaar is bij onderdrukkende therapie (indien geïndiceerd), op voorwaarde dat er geen geneesmiddelinteractie wordt verwacht
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie komen in aanmerking als ze zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze klinisch stabiel zijn, d.w.z. op stabiele doses anticonvulsieve therapie en/of stabiele doses corticosteroïden die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn
• Patiënten moeten bereid zijn om te voldoen aan de vereisten voor anticonceptie: de effecten van de middelen in deze studie (of vergelijkbare middelen) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn ofwel onbekend, ofwel bekend als teratogeen, embryotoxisch en foetotoxisch bij muizen en konijnen. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na voltooiing van de toediening van de behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen om tijdens de onderzoeksperiode geen sperma te doneren en om geschikte anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na voltooiing van de toediening van de behandeling.
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen. Deelnemers met een beperkte beslissingsbevoegdheid die beschikken over een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger en/of familielid komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een ernstige bijkomende ziekte of comorbiditeit komen niet in aanmerking
• Patiënten met contra-indicaties voor immunotherapie (bijv. solide orgaantransplantatie of actieve auto-immuunziekte waarvoor immunosuppressieve therapie nodig is binnen 2 jaar na inschrijving) komen niet in aanmerking
• Patiënten met eerdere systemische chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte komen niet in aanmerking
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als berzosertib (M6620, VX-970), pembrolizumab, gemcitabine, carboplatine of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt, komen niet in aanmerking
• Patiënten met ernstige beenmergdepressie of significante bloedingen komen niet in aanmerking
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking
• Berzosertib (M6620, VX-970) wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4; daarom is gelijktijdige toediening met sterke remmers van CYP3A4 (bijv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, HCV- en HIV-proteaseremmers, nefazodon, posaconazol, telitromycine, voriconazol) of sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) moet worden vermeden. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de middelen in dit onderzoek mogelijk teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met de studiemiddelen berzosertib (M6620, VX-970), pembrolizumab, gemcitabine of carboplatine
• Berzosertib (M6620, VX-970) moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met klinisch bewijs van kiembaandefecten in hun deoxyribonucleïnezuur (DNA) schadeherstelpad (bijvoorbeeld patiënten met het Li-Fraumeni-syndroom of ataxia telangiëctasie) vanwege een mogelijke toename in de toxiciteit van DNA-beschadigende middelen in combinatie met berzosertib (M6620, VX-970)
• Patiënten mogen binnen 7 dagen of minder na toediening van gemcitabine geen bestralingstherapie hebben gekregen of zijn gepland om deze te ondergaan
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis pembrolizumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd
• Patiënten mogen geen allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten mogen geen actieve, ongecontroleerde infecties hebben of onlangs actieve vaccinaties hebben gekregen