Afprøvning af tilføjelsen af ​​et kræftlægemiddel, Berzosertib (M6620, VX-970), til de sædvanlige behandlinger (Carboplatin og Gemcitabin) og til Pembrolizumab til patienter med avanceret planocellulær ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet NSCLC af overvejende planocellulær histologi, stadium IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 8. udgave)
• Patienter skal have målbar sygdom, som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Patienter skal have tumorvæv tilgængeligt på tidspunktet for indskrivningen eller være villige til at gennemgå en biopsi til integrerede biomarkørundersøgelser
• Patienter med tidligere platinbaseret systemisk kemoterapi i anamnesen givet som neoadjuverende, adjuverende eller konsolideringsterapi til tidligt stadie eller lokoregionalt fremskreden NSCLC er kvalificerede, hvis behandlingen er afsluttet et år før påbegyndelse af behandlingen. Patienter må ikke tidligere have haft systemisk kemoterapi eller immunterapi for metastatisk sygdom
• Patienter med tidligere immunterapi givet som neoadjuverende, adjuverende eller konsolideringsterapi for tidligt stadie eller lokoregionalt fremskreden sygdom er kvalificerede, hvis behandlingen er afsluttet et år før påbegyndelse af behandlingen
• Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 (Karnofsky > 60 %)
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​disse lægemiddelkombinationer til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal > nedre normalgrænse (LLN)
• Blodplader > LLN
• Total bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Kreatinin =< institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73 m^2
• Patienter med human immundefektvirus (HIV) infektion er berettiget, hvis de er i effektiv antiretroviral behandling med uopdagelig viral belastning inden for 6 måneder, forudsat at der ikke er nogen forventet lægemiddelinteraktion
• Patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion er berettigede, hvis HBV-virusmængden ikke kan påvises ved suppressiv terapi (hvis indiceret), forudsat at der ikke er nogen forventet lægemiddel-interaktion
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion er kvalificerede, hvis de er blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis de er klinisk stabile, dvs. på stabile doser af antikonvulsiv terapi og/eller stabile doser af kortikosteroider, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Patienter skal være villige til at overholde præventionskrav: Virkningerne af midlerne i denne undersøgelse (eller lignende midler) på det udviklende menneskelige foster er enten ukendt eller kendt for at være teratogene, embryotoksiske og føtotoksiske hos mus og kaniner. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 6 måneder efter afsluttet behandlingsadministration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at undgå at donere sæd i løbet af undersøgelsesperioden og at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 6 måneder efter afsluttet behandlingsadministration
• Patienter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettiget

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med alvorlig interkurrent sygdom eller komorbiditet er ikke kvalificerede
• Patienter med kontraindikationer til immunterapi (f.eks. solid organtransplantation eller aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv behandling inden for 2 år efter indskrivning) er ikke kvalificerede
• Patienter med tidligere systemisk kemoterapi for metastatisk sygdom er ikke kvalificerede
• Patienter, der får andre forsøgsmidler, er ikke kvalificerede
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som berzosertib (M6620, VX-970), pembrolizumab, gemcitabin, carboplatin eller andre midler anvendt i undersøgelsen er ikke kvalificerede
• Patienter med svær knoglemarvsdepression eller betydelig blødning er ikke kvalificerede
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, er ikke kvalificerede
• Berzosertib (M6620, VX-970) metaboliseres primært af CYP3A4; derfor samtidig administration med stærke hæmmere af CYP3A4 (f. clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, HCV- og HIV-proteasehæmmere, nefazodon, posaconazol, telithromycin, voriconazol) eller stærke inducere af CYP3A4 (f.eks. carbamazepin, rifampin, phenobarbital, phenytoin, perikon) bør undgås. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi midlerne i denne undersøgelse kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelsesmidlerne, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelsesmidlerne berzosertib (M6620, VX-970), pembrolizumab, gemcitabin eller carboplatin
• Berzosertib (M6620, VX-970) bør anvendes med forsigtighed til patienter med kliniske tegn på kimlinjedefekter i deres deoxyribonukleinsyre (DNA) skadesreparationsvej (f.eks. patienter med Li-Fraumeni syndrom eller ataksi telangiektasi) på grund af en mulig stigning i toksiciteten af ​​DNA-skadelige stoffer, når de parres med berzosertib (M6620, VX-970)
• Patienter må ikke have modtaget eller være planlagt til at modtage strålebehandling inden for 7 dage eller mindre efter administration af gemcitabin
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af pembrolizumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Patienter må ikke have modtaget en allogen stamcelletransplantation
• Patienter må ikke have aktive, ukontrollerede infektioner eller nyligt modtaget aktive vaccinationer