Une étude pour évaluer les interactions potentielles du cytochrome P450 et de la protéine de transport avec le CC-99677

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire à tous les critères suivants pour être inscrits à l'étude :

1. Le sujet est ≥ 18 et ≤ 64 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).

   1. La partie 1 est ouverte UNIQUEMENT aux sujets masculins
   2. Les sujets masculins et féminins peuvent participer aux parties 2-3.
2. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit menée.
3. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
4. Le sujet est en bonne santé, tel que déterminé par l'enquêteur sur la base d'un examen physique lors du dépistage.

5. Les sujets féminins en âge de procréer (FCBP) ne sont pas autorisés dans la partie 1, mais sont autorisés dans les parties 2 et 3, et doivent :

   1. Avoir deux (2) tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant la première dose d'IP. Elle doit accepter de subir des tests de grossesse en cours au cours de l'étude et avant de quitter le site de l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence2 de contact hétérosexuel.
   2. Accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à une méthode de contraception non hormonale hautement efficace3 sans interruption, pendant l'étude (y compris toute interruption de dose) et pendant au moins 28 jours après l'arrêt de l'IP. La forme de contraception hautement efficace choisie par le sujet féminin doit être efficace au moment où le sujet féminin est inscrit à l'étude (par exemple, la contraception doit être initiée au moins 28 jours avant l'inscription) et au moins 28 jours après l'arrêt de l'IP.

6. Les sujets féminins NON en âge de procréer sont autorisés dans toutes les parties à l'exception de la partie 1 et doivent :

   une. Avoir été stérilisé chirurgicalement (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale; une documentation appropriée est requise) au moins 6 mois avant le dépistage, ou être ménopausée (définie comme 24 mois consécutifs sans règles avant le dépistage, avec un taux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 UI/ L à la projection).

7. Les sujets masculins doivent :

   1. Pour la partie 1 : accepter d'utiliser un préservatif en latex ou autre synthétique lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou un FCBP tout en participant à l'étude, pendant toute interruption de dose et pendant au moins -6 mois après l'arrêt du méthotrexate (Résumé du produit du méthotrexate Caractéristiques [RCP] ; CTFG, 2014). De plus, toute partenaire FCBP non enceinte d'un sujet masculin doit utiliser une méthode de contraception fiable, sans interruption, pendant l'étude (y compris toute interruption de dose) et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du méthotrexate (méthotrexate SmPC). Il est recommandé que les partenaires FCBP non enceintes des sujets masculins de la partie 1 utilisent une contraception hautement efficace approuvée comme méthode fiable. Des exemples de méthodes de contraception hautement efficaces approuvées comprennent la contraception hormonale combinée; progestatif seul contraception hormonale orale; dispositif intra-utérin; système intra-utérin de libération d'hormones; occlusion tubaire bilatérale ; partenaire masculin vasectomisé (CTFG, 2014).
   2. Pour les parties 2 et 3 : Accepter d'utiliser un préservatif en latex ou autre synthétique lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou un FCBP tout en participant à l'étude, pendant toute interruption de dose, et pendant au moins 28 jours après l'arrêt de l'IP, même s'il a subi une vasectomie réussie. De plus, toute partenaire FCBP non enceinte d'un sujet masculin doit utiliser une méthode approuvée de contraception efficace, sans interruption, pendant l'étude (y compris toute interruption de dose) et pendant au moins 28 jours après l'arrêt de l'IP (CTFG, 2014). Des exemples de méthodes approuvées de contraception efficace pour les partenaires FCBP non enceintes comprennent la contraception hormonale orale progestative seule ; préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide ; ou bouchon, diaphragme ou éponge avec spermicide.
8. Le sujet a un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18 et ≤ 30 kg/m2 lors de la sélection.
9. Le sujet a des résultats de tests de sécurité en laboratoire clinique qui sont dans les limites normales ou considérés comme non cliniquement significatifs par l'investigateur. De plus, l'ALT, l'AST et la bilirubine totale doivent être ≤ la limite supérieure de la normale lors du dépistage et au jour -1. La numération plaquettaire, la numération absolue des neutrophiles (ANC) et la numération absolue des lymphocytes (ALC) doivent être ≥ à la limite inférieure de la normale lors du dépistage et au jour -1.
10. - Le sujet est apyrétique, avec une pression artérielle systolique (TA) en décubitus ≥ 90 et ≤ 140 mmHg, une TA diastolique en décubitus ≥ 50 et ≤ 90 mmHg et un pouls ≥ 40 et ≤ 110 bpm lors du dépistage.

11. Le sujet a un ECG à 12 dérivations normal ou cliniquement acceptable. En outre:

    1. S'il s'agit d'une femme, le sujet a une valeur QTcF ≤ 450 msec lors du dépistage.
    2. S'il s'agit d'un homme, le sujet a une valeur QTcF ≤ 430 msec lors de la sélection.

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

1. Le sujet a une condition médicale importante (y compris, mais sans s'y limiter, une maladie neurologique, gastro-intestinale, rénale, hépatique, cardiovasculaire, psychologique, pulmonaire, métabolique, endocrinienne, hématologique, allergique, des allergies médicamenteuses ou d'autres troubles majeurs), une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.
2. - Le sujet a une condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
3. Le sujet a une condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
4. Les sujets féminins ne sont pas autorisés à participer à la partie 1. Les sujets féminins peuvent participer aux parties 2-3.
5. Le sujet est enceinte ou allaite.
6. Le sujet a été exposé à un médicament expérimental (nouvelle entité chimique) dans les 30 jours précédant l'administration de la première dose, ou 5 demi-vies de ce médicament expérimental, si elles sont connues (selon la plus longue).
7. Le sujet a utilisé tout médicament systémique ou topique prescrit (y compris, mais sans s'y limiter, les analgésiques, les anesthésiques, etc.) dans les 30 jours précédant l'administration de la première dose, ou 5 demi-vies de ce médicament expérimental, si elles sont connues (selon la plus longue). Des exceptions peuvent s'appliquer au cas par cas si elles sont considérées comme n'interférant pas avec les objectifs de l'étude, comme convenu par l'investigateur et le moniteur médical du promoteur.
8. Le sujet a utilisé des médicaments systémiques ou topiques non prescrits (y compris des suppléments de vitamines/minéraux et des plantes médicinales) dans les 14 jours précédant l'administration de la première dose. Des exceptions peuvent s'appliquer au cas par cas si elles sont considérées comme n'interférant pas avec les objectifs de l'étude, comme convenu par l'investigateur et le moniteur médical du promoteur.
9. Le sujet a utilisé des inducteurs et/ou des inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A (y compris le millepertuis) dans les 30 jours précédant l'administration de la première dose. Le "Cytochrome P450 Drug Interaction Table" de l'Université de l'Indiana (2016) doit être utilisé pour déterminer les inducteurs et/ou les inhibiteurs du CYP3A (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Le moniteur médical du commanditaire ou son représentant doit être interrogé en cas d'incertitude.
10. Le sujet a des conditions chirurgicales ou médicales affectant éventuellement l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, par exemple, une procédure bariatrique. L'appendicectomie et la cholécystectomie sont acceptables. D'autres chirurgies antérieures peuvent être acceptables avec l'accord du moniteur médical du commanditaire.
11. Le sujet a donné du sang ou du sérum dans les 8 semaines précédant l'administration de la première dose à une banque de sang ou à un centre de don de sang.
12. - Le sujet a des antécédents d'abus de drogues (tel que défini par la version actuelle de la Classification internationale des maladies (CIM V11.0)) dans les 2 ans précédant l'administration de la première dose, ou un test de dépistage de drogue positif reflétant la consommation de drogues illicites.
13. Le sujet a des antécédents d'abus d'alcool (tel que défini par le NHS Alcohol Tracker https://www.nhs.uk/live-well/alcohol-support/calculating-alcohol-units/) dans les 2 ans précédant l'administration de la première dose, ou dépistage positif à l'alcool.

14. Le sujet est connu pour avoir des antécédents d'hépatite B et/ou d'hépatite C, ou avoir un résultat positif au test de dépistage des anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.

    une. Remarque : Les sujets qui ont reçu le vaccin contre l'hépatite B et dont le test est positif pour l'anticorps de surface de l'hépatite B et négatif pour l'antigène de surface de l'hépatite B et l'anticorps central de l'hépatite B restent éligibles pour participer à l'étude.

15. Le sujet fume> 10 cigarettes par jour, ou l'équivalent dans d'autres produits du tabac (auto-déclaré).
16. - Le sujet a reçu une immunisation avec un vaccin vivant ou atténué dans les 2 mois précédant l'administration de la première dose ou prévoit de recevoir une immunisation avec un vaccin vivant ou atténué pendant les 2 mois suivant l'administration de la dernière dose.
17. Le sujet a des antécédents de syndrome de Gilbert ou a des résultats de laboratoire lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, indiquent le syndrome de Gilbert.

18. Le sujet a des antécédents d'infection à Mycobacterium tuberculosis (TB) incomplètement traitée, comme indiqué par :

    1. Dossiers médicaux du sujet documentant un traitement incomplet pour Mycobacterium TB.
    2. Antécédents autodéclarés par le sujet d'un traitement incomplet pour Mycobacterium TB.
    3. Remarque : Les sujets ayant des antécédents de tuberculose et ayant suivi un traitement accepté par les autorités sanitaires locales (documenté) peuvent être éligibles pour participer à l'étude.
19. Le sujet fait partie du personnel du site d'étude ou un membre de la famille du personnel du site d'étude.
20. Le sujet a déjà été exposé au CC-99677 (par exemple dans un essai clinique antérieur).
21. Le sujet a des antécédents de photosensibilité aux médicaments.

22. Le sujet a une allergie documentée ou des antécédents de réaction indésirable aux médicaments requis dans la partie pour laquelle il souhaite être inscrit, en particulier :

    1. Méthotrexate et/ou sulfasalazine (ou ses analogues) pour la partie 1
    2. Itraconazole et/ou rifampicine (ou ses analogues) pour la partie 2
    3. Midazolam et/ou digoxine et/ou metformine et/ou rosuvastatine (ou autres HMG-CoA réductases, c'est-à-dire "statines") pour la partie 3